ГАМКергическая система – физиологическая роль и клиническое значение

Работа представляет обзор литературы по базам данных elibrary.ru, КиберЛенинка, PubMed, Scopus и Google Scholar с ключевыми терминами «гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)», «агонисты ГАМК», «антагонисты ГАМК», «патофизиология ГАМК», «дети» и «подростки». Полученная информация проанализирована, систематизирована и представлена по трем разделам: общие аспекты ГАМК, патофизиология ГАМК и ГАМКергическая фармакология и терапия. В настоящее время идентифицированы три типа рецепторов ГАМК: два быстродействующих ГАМК-А и ГАМК-С и один медленнодействующий ГАМК-В. ГАМК является нейротрансмиттером и нейромодулятором автономной нервной системы, гормоном и трофическим фактором эндокринных органов, включая гипофиз, поджелудочную железу, надпочечники, матку, яичники, плаценту и яички. Нарушение ГАМК-сигналлинга является патофизиологическим звеном заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринных заболеваний (сахарный диабет, заболевания надпочечников и органы репродукции). ГАМК-система автономной нервной, эндокринной и иммунной систем интенсивно изучается для медикаментозного лечения функциональных нарушений этих систем. ГАМК действует не только как нейромедиатор: установлена ее роль как нейрогормона, трофического фактора и иммуномодулятора, что делает ее многофункциональной молекулой. В неврологии ГАМКергические препараты используются для лечения пароксизмальных расстройств, в т. ч. периодических синдромов детского возраста, нарушений сна, осложнений алкоголизма, спастичности, острой и хронической боли, тревожных расстройств и депрессии. Авторы рассматривают терапевтические возможности аминофенилмасляной кислоты гидрохлорида и его капсулированной формы (Анвифен) в лечении неврологических расстройств, и особенно в педиатрической практике. Ввиду ограничений по использованию антидепрессантов и анксиолитиков у детей и подростков, аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид является эффективным и безопасным препаратом выбора в педиатрической практике. Авторы приводят результаты клинических наблюдений эффективности и безопасности препарата.

1. Sears SM, Hewett SJ. Influence of glutamate and GABA transport on brain excitatory/inhibitory balance. Exp Biol Med. 2021;246(9):1069–1083. https://doi.org/10.1177/1535370221989263.

2. Vargas RA. The GABAergic System: An Overview of Physiology, Physiopathology and Therapeutics. Int J Clin Pharmacol Pharmacother. 2018;3:142. https://doi.org/10.15344/2456-3501/2018/142.

3. Gladkevich A, Korf J, Hakobyan VP, Melkonyan KV. The peripheral GABAergic system as a target in endocrine disorders. Auton Neurosci. 2006;124(1-2):1–8. https://doi.org/10.1016/j.autneu.2005.11.002.

4. Frølund B, Ebert B, Kristiansen U, Liljefors T, Krogsgaard-Larsen P. GABA(A) receptor ligands and their therapeutic potentials. Curr Top Med Chem. 2002;2(8):817–832. https://doi.org/10.2174/1568026023393525.

5. Hepsomali P, Groeger JA, Nishihira J, Scholey A. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Front Neurosci. 2020;14:923. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00923

6. Tian J, Kaufman DL. The GABA and GABA-Receptor System in Inflammation, Anti-Tumor Immune Responses, and COVID-19. Biomedicines. 2023;11(2):254. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020254.

7. Chebib M, Hanrahan JR, Mewett KN, Duke RK, Johnston GAR. Ionotropic GABA Receptors as Therapeutic Targets for Memory and Sleep Disorders. Annu Rep Med Chem. 2004;39:13–23. http://doi.org/10.1016/s00657743(04)39002-0.

8. Ковальзон ВМ, Долгих ВВ. Регуляция цикла бодрствование – сон. Неврологический журнал. 2016;21(6):316–322. http://doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-6-316-322.

9. Medic G, Wille M, Hemels ME. Shortand long-term health consequences of sleep disruption. Nat Sci Sleep. 2017;9:151–161. https://doi.org/10.2147/NSS.S134864.

10. Baranwal N, Yu PK, Siegel NS. Sleep physiology, pathophysiology, and sleep hygiene. Prog Cardiovasc Dis. 2023;77:59–69. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2023.02.005.

11. Пизова НВ. Инсомния у лиц пожилого возраста. Медицинский совет. 2016;(17):34–37. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-17-34-37.

12. Calhoun SL, Fernandez-Mendoza J, Vgontzas AN, Liao D, Bixler EO. Prevalence of insomnia symptoms in a general population sample of young children and preadolescents: gender effects. Sleep Med. 2014;15(1):91–95. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2013.08.787.

13. Кельмансон ИА. Личностная тревожность, ситуативная тревога, симптомы инсомнии и их влияние на дневное функционирование у девочек-подростков. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;124(5-2):66–71. https://doi.org/10.17116/jnevro202412405266.

14. Falch-Madsen J, Wichstrøm L, Pallesen S, Steinsbekk S. Prevalence and stability of insomnia from preschool to early adolescence: a prospective cohort study in Norway. BMJ Paediatr Open. 2020;4(1):e000660. https://doi.org/10.1136/bmjpo-2020-000660.

15. Park S, Kang I, Edden RAE, Namgung E, Kim J, Kim J. Shorter sleep duration is associated with lower GABA levels in the anterior cingulate cortex. Sleep Med. 2020;71:1–7. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2020.02.018.

16. Tokatly Latzer I, Yang E, Afacan O, Arning E, Rotenberg A, Lee HHC et al. Glymphatic dysfunction coincides with lower GABA levels and sleep disturbances in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. J Sleep Res. 2024;33(4):e14105. https://doi.org/10.1111/jsr.14105.

17. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Albuhadily AK, Elewa YHA, Al-Farga A, Aqlan F et al. Sleep disorders cause Parkinson’s disease or the reverse is true: Good GABA good night. CNS Neurosci Ther. 2024;30(3):e14521. https://doi.org/10.1111/cns.14521.

18. Тюренков ИН, Файбисович ТИ, Бакулин ДА. Синергия в действии ГАМК и гипогликемических препаратов. Проблемы эндокринологии. 2023;69(4):61–69. https://doi.org/10.14341/probl13257.

19. Rabinovitch A, Koshelev D, Lagunas-Rangel FA, Kosheleva L, Gavra T, Schiöth HB, Levit S. Efficacy of combination therapy with GABA, a DPP-4i and a PPI as an adjunct to insulin therapy in patients with type 1 diabetes. Front Endocrinol. 2023;14:1171886. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1171886.

20. Hosseini Dastgerdi A, Sharifi M, Soltani N. GABA administration improves liver function and insulin resistance in offspring of type 2 diabetic rats. Sci Rep. 2021;11(1):23155. https://doi.org/10.1038/s41598021-02324-w.

21. Мишунина ТМ. Компоненты гамкергической системы и ее функция в эндокринных железах. Проблемы эндокринологии. 2004;50(2):15–23. https://doi.org/10.14341/probl11388.

22. Walsh JM, Bowery NG, Brown DA, Clark JB. Metabolism of gammaaminobutyric acid (GABA) by peripheral nervous tissue. J Neurochem. 1974;22(6):1145–1147. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1974.tb04350.x.

23. Bhat R, Axtell R, Mitra A, Miranda M, Lock C, Tsien RW, Steinman L. Inhibitory role for GABA in autoimmune inflammation. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(6):2580–2585. https://doi.org/10.1073/pnas.0915139107.

24. Nayak AP, An SS. Anxiolytics for Bronchodilation: Refinements to GABAA Agonists for Asthma Relief. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022;67(4):419–420. https://doi.org/10.1165/rcmb.2022-0287ED.

25. Forkuo GS, Nieman AN, Yuan NY, Kodali R, Yu OB, Zahn NM et al. Alleviation of Multiple Asthmatic Pathologic Features with Orally Available and Subtype Selective GABAA Receptor Modulators. Mol Pharm. 2017;14(6):2088–2098. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00183.

26. Шелудько ЕГ, Наумов ДЕ. ГАМК и ее роль в регуляции тонуса дыхательных путей. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2020;(76):97–106. https://doi.org/10.36604/1998-5029-2020-76-97-106.

27. Nayak AP, An SS. Anxiolytics for Bronchodilation: Refinements to GABAA Agonists for Asthma Relief. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022;67(4):419–420. https://doi.org/10.1165/rcmb.2022-0287ED.

28. Тюренков ИН, Самотруева НА, Сережникова ТА. ГАМК-ергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011;74(11):36–42. Режим доступа: http://www.ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/436.

29. Zuppichini MD, Hamlin AM, Zhou Q, Kim E, Rajagopal S, Beltz AM, Polk TA. GABA levels decline with age: A longitudinal study. Imaging Neuroscience. 2024;2:1–15. https://doi.org/10.1162/imag_a_00224.

30. Novak TS, McGregor KM, Krishnamurthy LC, Evancho A, Mammino K, Walters CE Jr et al. GABA, Aging and Exercise: Functional and Intervention Considerations. Neurosci Insights. 2024;19:26331055241285880. https://doi.org/10.1177/26331055241285880.

31. Тюренков ИН, Бакулин ДА, Смирнов АВ, Экова МР, Бисинбекова АИ, Снигур ГЛ и др. Нейропротективные свойства ГАМК и ее производных при диабетической энцефалопатии у старых животных. Фармация и фармакология. 2023;11(3):211–227. https://doi.org/10.19163/23079266-2023-11-3-211-227.

32. Krantis A. GABA in the Mammalian Enteric Nervous System. News Physiol Sci. 2000;15:284–290. https://doi.org/10.1152/physiologyonline.2000.15.6.284.

33. Bhargava KP, Gupta GP, Gupta MB. Central GABA-ergic mechanism in stress-induced gastric ulceration. Br J Pharmacol. 1985;84(3):619–623. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1985.tb16141.x.

34. Collares EF, Vinagre AM. Effect of the GABAB agonist baclofen on dipyrone-induced delayed gastric emptying in rats. Braz J Med Biol Res. 2005;38(1):99–104. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2005000100015.

35. Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, Peterson VL, Murphy K, Clarke G et al. Targeting the Microbiota-Gut-Brain Axis: Prebiotics Have Anxiolytic and Antidepressant-like Effects and Reverse the Impact of Chronic Stress in Mice. Biol Psychiatry. 2017;82(7):472–487. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.12.031.

36. Dinan TG, Cryan JF. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroenterol Clin North Am. 2017;46(1):77–89. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.09.007.

37. Kelly JR, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Brain-gut-microbiota axis: challenges for translation in psychiatry. Ann Epidemiol. 2016;26(5):366–372. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2016.02.008.

38. Braga JD, Thongngam M, Kumrungsee T. Gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut-brain axis. NPJ Sci Food. 2024;8(1):16. https://doi.org/10.1038/s41538-024-00253-2.

39. Jessen KR, Hills JM, Limbrick AR. GABA immunoreactivity and 3H-GABA uptake in mucosal epithelial cells of the rat stomach. Gut. 1988;29(11):1549–1556. https://doi.org/10.1136/gut.29.11.1549.

40. Gillis RA, Dezfuli G, Bellusci L, Vicini S, Sahibzada N. Brainstem Neuronal Circuitries Controlling Gastric Tonic and Phasic Contractions: A Review. Cell Mol Neurobiol. 2022;42(2):333–360. https://doi.org/10.1007/s10571-021-01084-5.

41. Tropskaya NS, Gurman YV, Popova TS, Kanibolotsky AA. Gastroprotective Effect of GABA in Metabolic Stress. Bull Exp Biol Med. 2024;177(3):301–306. https://doi.org/10.1007/s10517-024-06178-w.

42. Xie M, Chen H, Nie S, Tong W, Yin J, Xie M. Gastroprotective effect of gamma-aminobutyric acid against ethanol-induced gastric mucosal injury. Chem Biol Interact. 2017;272:125–134. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2017.04.022.

43. Saxena B, Singh S. Investigations on gastroprotective effect of citalopram, an antidepressant drug against stress and pyloric ligation induced ulcers. Pharmacol Rep. 2011;63(6):1413–1426. https://doi.org/10.1016/s17341140(11)70705-8.

44. Saxena B, Krishnamurthy S, Singh S. Gastroprotective potential of risperidone, an atypical antipsychotic, against stress and pyloric ligation induced gastric lesions. Chem Biol Interact. 2011;190(2-3):155–164. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.02.002.

45. Перфилова ВН, Тюренков ИН, Островский ОВ, Попова ТА, Мокроусов ИС, Шубникова ЕВ. Коррекция дисфункции митохондрий ГАМК-ергическими средствами. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2010;(3):21–23. Режим доступа: https://journal.gbuvmnc.ru/files/uploads/journal/1286528507-bulletin-2010-3-762.pdf.

46. Martins-Marques T. Cardioprotective role of GABA-B receptor activation on ventricular arrhythmia following myocardial infarction. Rev Port Cardiol. 2023;42(2):137–138. https://doi.org/10.1016/j.repc.2022.10.005.

47. Liu Q, Li Y, Shi Y, Tan J, Yan W, Zhang J et al. The protective effect of gamma aminobutyric acid B receptor activation on sympathetic nerve remodeling via the regulation of M2 macrophage polarization after myocardial infarction. Rev Port Cardiol. 2023;42(2):125–135. https://doi.org/10.1016/j.repc.2021.10.011.

48. Parsa H, Faghihi M, Kardar GA, Imani A. Acute sleep deprivation induces cardioprotection against ischemia/reperfusion injury through reducing inflammatory responses: the role of central GABA-A receptors. Gen Physiol Biophys. 2018;37(3):345–352. https://doi.org/10.4149/gpb_2017049.

49. Кустова МВ, Прокофьев ИИ, Перфилова ВН, Музыко ЕА, Завадская ВЕ, Варламова СВ и др. Роль ингибирования iNOS в механизме кардиопротекторного эффекта новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты на модели острого алкогольного повреждения миокарда у крыс. Биомедицинская химия. 2023;69(2):112–124. https://doi.org/10.18097/PBMC20236902112.

50. Perucca E, White HS, Bialer M. New GABA-Targeting Therapies for the Treatment of Seizures and Epilepsy: II. Treatments in Clinical Development. CNS Drugs. 2023;37(9):781–795. https://doi.org/10.1007/s40263-02301025-4.

51. Pehrson AL, Sanchez C. Altered γ-aminobutyric acid neurotransmission in major depressive disorder: a critical review of the supporting evidence and the influence of serotonergic antidepressants. Drug Des Devel Ther. 2015;9:603–624. https://doi.org/10.2147/DDDT.S62912.

52. Kalueff AV, Nutt DJ. Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety. 2007;24(7):495–517. https://doi.org/10.1002/da.20262.

53. Felice D, Cryan JF, O’Leary OF. GABAB Receptors: Anxiety and Mood Disorders. Curr Top Behav Neurosci. 2022;52:241–265. https://doi.org/10.1007/7854_2020_171.

54. Roberto M, Varodayan FP. Synaptic targets: Chronic alcohol actions. Neuropharmacology. 2017;122:85–99. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.01.013.

55. de Sousa N, Santos D, Monteiro S, Silva N, Barreiro-Iglesias A, Salgado AJ. Role of Baclofen in Modulating Spasticity and Neuroprotection in Spinal Cord Injury. J Neurotrauma. 2022;39(3-4):249–258. https://doi.org/10.1089/neu.2020.7591.

56. Benke D. GABAB Receptors and Pain. Curr Top Behav Neurosci. 2022;52:213–239. https://doi.org/10.1007/7854_2020_130.

57. Luo Y, Kusay AS, Jiang T, Chebib M, Balle T. Delta-containing GABAA receptors in pain management: Promising targets for novel analgesics. Neuropharmacology. 2021;195:108675. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108675.

58. Thompson SM. Modulators of GABAA receptor-mediated inhibition in the treatment of neuropsychiatric disorders: past, present, and future. Neuropsychopharmacology. 2024;49(1):83–95. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01728-8.

59. Rapee RM, Creswell C, Kendall PC, Pine DS, Waters AM. Anxiety disorders in children and adolescents: A summary and overview of the literature. Behav Res Ther. 2023;168:104376. https://doi.org/10.1016/j.brat.2023.104376.

60. Ghandour RM, Sherman LJ, Vladutiu CJ, Ali MM, Lynch SE, Bitsko RH, Blumberg SJ. Prevalence and treatment of depression, anxiety, and conduct problems in US children. J Pediatr. 2019;206:256–267.e3. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.09.021.

61. Polanczyk GV, Salum GA, Sugaya LS, Caye A, Rohde LA. Annual research review: a meta-analysis of the worldwide prevalence of mental disorders in children and adolescents. J Child Psychol Psychiatry. 2015;56(3):345–365.

62. Walter HJ, Bukstein OG, Abright AR, Keable H, Ramtekkar U, Ripperger-Suhler J, Rockhill C. Clinical practice guideline for the assessment and treatment of children and adolescents with anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2020;59(10):1107–1124. https://doi.org/10.1111/jcpp.12381.

63. Kowalchuk A, Gonzalez SJ, Zoorob RJ. Anxiety Disorders in Children and Adolescents. Am Fam Physician. 2022;106(6):657–664. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36521463.

64. Заваденко НН, Нестеровский ЮЕ, Заваденко АН, Шипилова ЕМ. Тревожные расстройства как коморбидные состояния при психоневрологических заболеваниях у детей. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2024;124(7):56–64. https://doi.org/10.17116/jnevro202412407156.

65. Felice D, Cryan JF, O’Leary OF. GABAB Receptors: Anxiety and Mood Disorders. Curr Top Behav Neurosci. 2022;52:241–265. https://doi.org/10.1007/7854_2020_171.

66. Oishi Y, Saito YC, Sakurai T. GABAergic modulation of sleep-wake states. Pharmacol Ther. 2023;249:108505. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2023.108505.

67. Wehry AM, Beesdo-Baum K, Hennelly MM, Connolly SD, Strawn JR. Assessment and treatment of anxiety disorders in children and adolescents. Curr Psychiatry Rep. 2015;17(7):52. https://doi.org/10.1007/s11920015-0591-z.

68. Wang Z, Whiteside SPH, Sim L, Farah W, Morrow AS, Alsawas M, Barrionuevo P et al. Comparative Effectiveness and Safety of Cognitive Behavioral Therapy and Pharmacotherapy for Childhood Anxiety Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2018;172(10):992. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.3036.

69. Есин РГ, Есин ОР, Хакимова АР. Эффективная нейрои органопротекция – активация эндогенных механизмов саногенеза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(3):123–127. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-3-123-127.

70. Есин ОР, Хайруллин ИХ, Есин РГ, Малова ЛА. Эффективность короткого и пролонгированного курсового лечения тревожного расстройства препаратом Анвифен. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2022;122(12):68–73. https://doi.org/10.17116/jnevro202212212168.

71. Есин РГ, Хайруллин ИХ, Есин ОР, Малова ЛА, Алимбекова ЛР. Эффективность препарата Анвифен при лечении пациентов с синдромом постковидного «тумана в голове». Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2022;122(8):101–105. https://doi.org/10.17116/jnevro2022122081101.

72. Есин ОР, Хайруллин ИХ, Есин РГ, Токарева НВ. Головная боль напряжения: эффективность ГАМКергического препарата анвифен. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2016;116(2):58–61. https://doi.org/10.17116/jnevro20161162158-61.

73. Есин РГ, Хайруллин ИХ, Мухаметова ЭР, Есин ОР. Персистирующее постурально-перцептивное головокружение. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2017;117(4):28–33. https://doi.org/10.17116/jnevro20171174128-33.

74. Есин РГ, Есин ОР, Шамсутдинова РФ. Современные подходы к коррекции дезадаптационных (психовегетативных) расстройств у детей и подростков с головной болью напряжения. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2015;94(1):106–112. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/archive?show=344&section=4204.

75. Esin OR. Treatment of Tension-Type Headaches in Adolescents (14–15 Years Old): the Efficacy of Aminophenylbutyric Acid Hydrochloride. Bio Nano Science. 2018;8(1):418–422. https://doi.org/10.1007/s12668-018-0507-6.

76. Зыков ВП, Комарова ИБ. Возможность использования аминофенилмасляной кислоты в практике детского невролога. РМЖ. 2013;24(7):1166–1168. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Vozmoghnosty_ispolyzovaniya_aminofenilmaslyanoy_kisloty_v_praktike_detskogo_nevrologa.

77. Лукушкина ЕФ, Карпович ЕИ, Чабан ОД. Амино-фенилмасляная кислота (Анвифен): клинико-фармакологические аспекты и опыт применения в детской неврологии. РМЖ. 2014;(3):228–231. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/obshchie-stati/Aminofenilmaslyanaya_kislota_Anvifen_kliniko-farmakologicheskie_aspekty_i_opyt_primeneniya_v_detskoy_nevrologii/.

78. Есин ОР, Есин РГ, Хайруллин ИХ. Тревожные расстройства у детей и подростков с первичными головными болями: диагностика и возможности терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(9-2):46–50. https://doi.org/10.17116/jnevro202212209246.

79. Каркищеко НН, Каркищенко ВН, Фокин ЮВ, Табоякова ЛА, Алимкина ОВ, Борисова ММ. Между когнитивностью и нейропатиями: нейровизуализация эффектов ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронтального неокортекса по нормированным электрограммам мозга. Биомедицина. 2020;(2):12–38. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-2-12-38.