Этиологические и патогенетические характеристики хронического атрофического гастрита

На сегодняшний день отмечается неуклонный рост распространенности хронического атрофического гастрита (ХАГ). Этиология ХАГ сложна и связана со множеством факторов, которые могут действовать синергетически. Несмотря на значительный прогресс в понимании ХАГ, до сих пор не разработано специфических стратегий лечения данного заболевания, что побуждает ученых по всему миру уделять внимание изучению его патофизиологии и разработке эффективных подходов к диагностике и лечению с позиций канцеропревенции. Активно ведется поиск новых диагностических биомаркеров для раннего выявления атрофии, в т. ч. с использованием протеомного и метаболомного анализа. Учитывая сложность патогенеза атрофических изменений слизистой оболочки желудка и трудности в лечении этого заболевания, необходимо рассматривать персонализированные подходы к терапии таких пациентов. Основными целями терапии ХАГ является купирование диспепсических жалоб при их наличии и предотвращение рисков развития рака желудка. В соответствии с последними консенсусными документами с целью снижения прогрессирования повреждений слизистой оболочки при ХАГ рекомендуется коррекция образа жизни, своевременная диагностика инфекции H. pylori и проведение эрадикационной терапии, а также применение цитопротективных препаратов. Ребамипид обеспечивает нейтрализацию перекисного окисления липидов, способствует улучшению кровоснабжения и восстановлению эпителиального барьера слизистой, что позволяет рекомендовать данный препарат как средство для лечения ХАГ. Потенциально ребамипид может предотвращать развитие ХАГ, улучшая состояние слизистой оболочки при хроническом гастрите любой этиологии, в связи с чем цикличная и постоянная терапия ребамипидом в настоящее время рассматривается как эффективная стратегия в лечении ХАГ и предотвращении развития рака желудка.

1. Абдулхаков РА, Абдулхаков СР, Алексеева ОП, Алексеенко СА, Андреев ДН, Барановский АЮ и др. Гастрит и дуоденит: клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/708_2.

2. de Vries AC, van Grieken NC, Looman CW, Casparie MK, de Vries E, Meijer GA, Kuipers EJ. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands. Gastroenterology. 2008;134(4):945–952. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.01.071.

3. Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(5):338–349. https://doi.org/10.1038/s41571-023-00747-0.

4. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process – First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res. 1992;52(24):6735–6740. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1458460.

5. Pan KF, Li WQ, Zhang L, Liu WD, Ma JL, Zhang Y et al. Gastric cancer prevention by community eradication of Helicobacter pylori: a cluster-randomized controlled trial. Nat Med. 2024;30(11):3250–3260. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03153-w.

6. Sharndama HC, Mba IE. Helicobacter pylori: an up-to-date overview on the virulence and pathogenesis mechanisms. Braz J Microbiol. 2022;53(1):33–50. https://doi.org/10.1007/s42770-021-00675-0.

7. Kurashima Y, Murata-Kamiya N, Kikuchi K, Higashi H, Azuma T, Kondo S, Hatakeyama M. Deregulation of beta-catenin signal by Helicobacter pylori CagA requires the CagA-multimerization sequence. Int J Cancer. 2008;122(4):823–831. https://doi.org/10.1002/ijc.23190.

8. Buti L, Spooner E, Van der Veen AG, Rappuoli R, Covacci A, Ploegh HL. Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A (CagA) subverts the apoptosis-stimulating protein of p53 (ASPP2) tumor suppressor pathway of the host. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(22):9238–9243. https://doi.org/10.1073/pnas.1106200108.

9. Zamperone A, Cohen D, Stein M, Viard C, Müsch A. Inhibition of polarityregulating kinase PAR1b contributes to Helicobacter pylori inflicted DNA Double Strand Breaks in gastric cells. Cell Cycle. 2019;18(3):299–311. https://doi.org/10.1080/15384101.2018.1560121.

10. Foegeding NJ, Caston RR, McClain MS, Ohi MD, Cover TL. An Overview of Helicobacter pylori VacA Toxin Biology. Toxins. 2016;8(6):173. https://doi.org/10.3390/toxins8060173.

11. Zhang LY, Zhang J, Li D, Liu Y, Zhang DL, Liu CF et al. Bile reflux is an independent risk factor for precancerous gastric lesions and gastric cancer: An observational cross-sectional study. J Dig Dis. 2021;22(5):282–290. https://doi.org/10.1111/1751-2980.12986.

12. Dixon MF, Mapstone NP, Neville PM, Moayyedi P, Axon AT. Bile reflux gastritis and intestinal metaplasia at the cardia. Gut. 2002;51(3):351–355. https://doi.org/10.1136/gut.51.3.351.

13. Huang G, Wang S, Wang J, Tian L, Yu Y, Zuo X, Li Y. Bile reflux alters the profile of the gastric mucosa microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:940687. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.940687.

14. Kuhnle GG, Story GW, Reda T, Mani AR, Moore KP, Lunn JC, Bingham SA. Diet-induced endogenous formation of nitroso compounds in the GI tract. Free Radic Biol Med. 2007;43(7):1040–1047. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.011.

15. Song P, Li X, Chen S, Gong Y, Zhao J, Jiao Y et al. YTHDF1 mediates N-methyl-N-nitrosourea-induced gastric carcinogenesis by controlling HSPH1 translation. Cell Prolif. 2024;57(7):e13619. https://doi.org/10.1111/cpr.13619.

16. Song JH, Kim YS, Heo NJ, Lim JH, Yang SY, Chung GE, Kim JS. High Salt Intake Is Associated with Atrophic Gastritis with Intestinal Metaplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017;26(7):1133–1138. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-16-1024.

17. Vences-Mejía A, Caballero-Ortega H, Dorado-González V, Gamboa-Domínguez A, Gómez-Ruiz C, Camacho-Carranza R, Espinosa-Aguirre JJ. Cytochrome P450 expression in rat gastric epithelium with intestinal metaplasia induced by high dietary NaCl levels. Environ Toxicol Pharmacol. 2005;20(1):57–64. https://doi.org/10.1016/j.etap.2004.10.010.

18. Toyoda T, Tsukamoto T, Hirano N, Mizoshita T, Kato S, Takasu S et al. Synergistic upregulation of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in gastric mucosa of Mongolian gerbils by a high-salt diet and Helicobacter pylori infection. Histol Histopathol. 2008;23(5):593–599. https://doi.org/10.14670/HH-23.593.

19. Leung WK, Wu KC, Wong CY, Cheng AS, Ching AK, Chan AW et al. Transgenic cyclooxygenase-2 expression and high salt enhanced susceptibility to chemical-induced gastric cancer development in mice. Carcinogenesis. 2008;29(8):1648–1654. https://doi.org/10.1093/carcin/bgn156.

20. Ozeki K, Hada K, Wakiya Y. Factors Influencing the Degree of Gastric Atrophy in Helicobacter pylori Eradication Patients with Drinking Habits. Microorganisms. 2024;12(7):1398. https://doi.org/10.3390/microorganisms12071398.

21. Yu L, Li R, Liu W, Zhou Y, Li Y, Qin Y et al. Protective Effects of Wheat Peptides against Ethanol-Induced Gastric Mucosal Lesions in Rats: Vasodilation and Anti-Inflammation. Nutrients. 2020;12(8):2355. https://doi.org/10.3390/nu12082355.

22. Guo S, Gao Q, Jiao Q, Hao W, Gao X, Cao JM. Gastric mucosal damage in water immersion stress: mechanism and prevention with GHRP-6. World J Gastroenterol. 2012;18(24):3145–3155. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i24.3145.

23. Massironi S, Zilli A, Elvevi A, Invernizzi P. The changing face of chronic autoimmune atrophic gastritis: an updated comprehensive perspective. Autoimmun Rev. 2019;18(3):215–222. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.08.011.

24. Cascetta G, Colombo G, Eremita G, Garcia JGN, Lenti MV, Di Sabatino A, Travelli C. Pro- and anti-inflammatory cytokines: the hidden keys to autoimmune gastritis therapy. Front Pharmacol. 2024;15:1450558. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1450558.

25. Kuang W, Xu J, Xu F, Huang W, Majid M, Shi H et al. Current study of pathogenetic mechanisms and therapeutics of chronic atrophic gastritis: a comprehensive review. Front Cell Dev Biol. 2024;12:1513426. https://doi.org/10.3389/fcell.2024.1513426.

26. Nephew KP, Huang TH. Epigenetic gene silencing in cancer initiation and progression. Cancer Lett. 2003;190(2):125–133. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00511-6.

27. Tahara T, Arisawa T. DNA methylation as a molecular biomarker in gastric cancer. Epigenomics. 2015;7(3):475–486. https://doi.org/10.2217/epi.15.4.

28. Choi JM, Kim SG. Effect of Helicobacter pylori eradication on epigenetic changes in gastric cancer-related genes. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res. 2021;21(4):256–266. https://doi.org/10.7704/kjhugr.2021.0042.

29. Chen Q, Kang J, Fu C. The independence of and associations among apoptosis, autophagy, and necrosis. Signal Transduct Target Ther. 2018;3:18. https://doi.org/10.1038/s41392-018-0018-5.

30. van Grieken NC, Meijer GA, zur Hausen A, Meuwissen SG, Baak JP, Kuipers EJ. Increased apoptosis in gastric mucosa adjacent to intestinal metaplasia. J Clin Pathol. 2003;56(5):358–361. https://doi.org/10.1136/jcp.56.5.358.

31. Yamaguchi T, Nakajima N, Kuwayama H, Ito Y, Iwasaki A, Arakawa Y. Gastric epithelial cell proliferation and apoptosis in Helicobacter pylori-infected mice. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14(Suppl. 1):68–73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2000.014s1068.x.

32. Mimuro H, Suzuki T, Nagai S, Rieder G, Suzuki M, Nagai T et al. Helicobacter pylori dampens gut epithelial self-renewal by inhibiting apoptosis, a bacterial strategy to enhance colonization of the stomach. Cell Host Microbe. 2007;2(4):250–263. https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.09.005.

33. Shu F, Xiao H, Li QN, Ren XS, Liu ZG, Hu BW et al. Epigenetic and posttranslational modifications in autophagy: biological functions and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):32. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01300-8.

34. Yamaguchi N, Sakaguchi T, Isomoto H, Inamine T, Ueda H, Fukuda D et al. ATG16L1 and ATG12 Gene Polymorphisms Are Involved in the Progression of Atrophic Gastritis. J Clin Med. 2023;12(16):5384. https://doi.org/10.3390/jcm12165384.

35. Yamaguchi N, Sakaguchi T, Taira M, Fukuda D, Ohnita K, Hirayama T et al. Autophagy-Related Gene ATG7 Polymorphism Could Potentially Serve as a Biomarker of the Progression of Atrophic Gastritis. J Clin Med. 2024;13(2):629. https://doi.org/10.3390/jcm13020629.

36. Xie C, Li N, Wang H, He C, Hu Y, Peng C et al. Inhibition of autophagy aggravates DNA damage response and gastric tumorigenesis via Rad51 ubiquitination in response to H. pylori infection. Gut Microbes. 2020;11(6):1567–1589. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1774311.

37. Yang JC, Chien CT. A new approach for the prevention and treatment of Helicobacter pylori infection via upregulation of autophagy and downregulation of apoptosis. Autophagy. 2009;5(3):413–414. https://doi.org/10.4161/auto.5.3.7826.

38. Zhu P, Xue J, Zhang ZJ, Jia YP, Tong YN, Han D et al. Helicobacter pylori VacA induces autophagic cell death in gastric epithelial cells via the endoplasmic reticulum stress pathway. Cell Death Dis. 2017;8(12):3207. https://doi.org/10.1038/s41419-017-0011-x.

39. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):128. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00507-5.

40. Zhou J, Qiu J, Song Y, Liang T, Liu S, Ren C et al. Pyroptosis and degenerative diseases of the elderly. Cell Death Dis. 2023;14(2):94. https://doi.org/10.1038/s41419-023-05634-1.

41. Kumar S, Dhiman M. Inflammasome activation and regulation during Helicobacter pylori pathogenesis. Microb Pathog. 2018;125:468–474. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2018.10.012.

42. Zhang X, Li C, Chen D, He X, Zhao Y, Bao L et al. H. pylori CagA activates the NLRP3 inflammasome to promote gastric cancer cell migration and invasion. Inflamm Res. 2022;71(1):141–155. https://doi.org/10.1007/s00011-021-01522-6.

43. Liu D, Peng J, Xie J, Xie Y. Comprehensive analysis of the function of helicobacter-associated ferroptosis gene YWHAE in gastric cancer through multi-omics integration, molecular docking, and machine learning. Apoptosis. 2024;29(3-4):439–456. https://doi.org/10.1007/s10495-023-01916-3.

44. Zhu W, Liu D, Lu Y, Sun J, Zhu J, Xing Y et al. PHKG2 regulates RSL3-induced ferroptosis in Helicobacter pylori related gastric cancer. Arch Biochem Biophys. 2023;740:109560. https://doi.org/10.1016/j.abb.2023.109560.

45. Zhao Y, Zhao J, Ma H, Han Y, Xu W, Wang J et al. High Hepcidin Levels Promote Abnormal Iron Metabolism and Ferroptosis in Chronic Atrophic Gastritis. Biomedicines. 2023;11(9):2338. https://doi.org/10.3390/biomedicines11092338.

46. Liu C, Ng SK, Ding Y, Lin Y, Liu W, Wong SH et al. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis. Oncogene. 2022;41(28):3599–3610. https://doi.org/10.1038/s41388-022-02377-9.

47. Parsons BN, Ijaz UZ, D’Amore R, Burkitt MD, Eccles R, Lenzi L et al. Comparison of the human gastric microbiota in hypochlorhydric states arising as a result of Helicobacter pylori-induced atrophic gastritis, autoimmune atrophic gastritis and proton pump inhibitor use. PLoS Pathog. 2017;13(11):e1006653. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006653.

48. Guo Y, Cao XS, Guo GY, Zhou MG, Yu B. Effect of Helicobacter Pylori Eradication on Human Gastric Microbiota: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:899248. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.899248.

49. Conti L, Borro M, Milani C, Simmaco M, Esposito G, Canali G et al. Gastric microbiota composition in patients with corpus atrophic gastritis. Dig Liver Dis. 2021;53(12):1580–1587. https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.05.005.

50. Fu K, Cheung AHK, Wong CC, Liu W, Zhou Y, Wang F et al. Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice. Cell. 2024;187(4):882–896.e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.004.

51. Rugge M, Genta RM, Malfertheiner P, Dinis-Ribeiro M, El-Serag H, Graham DY et al; RE.GA.IN; RE GA IN. RE.GA.IN.: the Real-world Gastritis Initiative-updating the updates. Gut. 2024;73(3):407–441. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331164.

52. Shah SC, Piazuelo MB, Kuipers EJ, Li D. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology. 2021;161(4):1325–1332.e7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.06.078.

53. Syrjänen K, Eskelinen M, Peetsalu A, Sillakivi T, Sipponen P, Härkönen M et al. GastroPanel® Biomarker Assay: The Most Comprehensive Test for Helicobacter pylori Infection and Its Clinical Sequelae. A Critical Review. Anticancer Res. 2019;39(3):1091–1104. https://doi.org/10.21873/anticanres.13218.

54. Cui J, Liu Y, Hu Y, Tong J, Li A, Qu T et al. NMR-based metabonomics and correlation analysis reveal potential biomarkers associated with chronic atrophic gastritis. J Pharm Biomed Anal. 2017;132:77–86. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2016.09.044.

55. Jia J, Zhao H, Li F, Zheng Q, Wang G, Li D, Liu Y. Research on drug treatment and the novel signaling pathway of chronic atrophic gastritis. Biomed Pharmacother. 2024;176:116912. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116912.

56. Маев ИВ, Андреев ДН, Самсонов АА. Фоменко АК. Helicobacter pyloriассоциированный хронический гастрит: современное состояние проблемы. Медицинский совет. 2022;16(15):35–45. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-15-35-45.

57. Андреев ДН, Бордин ДС, Никольская КА, Джафарова АР, Черенкова ВВ. Современные тенденции эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Медицинский совет. 2023;17(8):18–27. https://doi.org/10.21518/ms2023-134.

58. Sugano K. Effect of Helicobacter pylori eradication on the incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastric Cancer. 2019;22(3):435–445. https://doi.org/10.1007/s10120-018-0876-0.

59. Ford AC, Yuan Y, Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta-analysis. Gut. 2020;69(12):2113–2121. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320839.

60. Chen HN, Wang Z, Li X, Zhou ZG. Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis. Gastric Cancer. 2016;19(1):166–175. https://doi.org/10.1007/s10120-015-0462-7.

61. Rokkas T, Rokka A, Portincasa P. A systematic review and meta-analysis of the role of Helicobacter pylori eradication in preventing gastric cancer. Ann Gastroenterol. 2017;30(4):414–423. https://doi.org/10.20524/aog.2017.0144.

62. Arakawa T, Higuchi K, Fujiwara Y, Watanabe T, Tominaga K, Sasaki E et al. 15th anniversary of rebamipide: looking ahead to the new mechanisms and new applications. Dig Dis Sci. 2005;50(Suppl. 1):S3-S11. https://doi.org/10.1007/s10620-005-2800-9.

63. Андреев ДН, Маев ИВ. Ребамипид: доказательная база применения в гастроэнтерологии. Терапевтический архив. 2020;92(12):97–104. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200455.

64. Li M, Yin T, Lin B. Rebamipide for chronic gastritis: a meta-analysis. Chinese J Gastroenterol Hepatol. 2015;24:667–673.

65. Haruma K, Ito M, Kido S, Manabe N, Kitadai Y, Sumii M et al. Long-term rebamipide therapy improves Helicobacter pylori-associated chronic gastritis. Dig Dis Sci. 2002;47(4):862–867. https://doi.org/10.1023/a:1014716822702.

66. Kamada T, Sato M, Tokutomi T, Watanabe Т, Murao Т, Matsumoto H et al. Rebamipide improves chronic inflammation in the lesser curvature of the corpus after Helicobacter pylori eradication: a multicenter study. Biomed Res Int. 2015;2015:865146. https://doi.org/10.1155/2015/865146.

67. Lee JS, Jeon SW, Lee HS, Kwon YH, Nam SY, Bae HI, Seo AN. Rebamipide for the Improvement of Gastric Atrophy and Intestinal Metaplasia: A Prospective, Randomized, Pilot Study. Dig Dis Sci. 2022;67(6):2395–2402. https://doi.org/10.1007/s10620-021-07038-7.

68. Бакулин ИГ, Сушилова АГ, Жарков АВ, Мальков ВА. Эффективность шестимесячной терапии ребамипидом при хроническом атрофическом гастрите: результаты исследования «ОПЛОТ». Эффективная фармакотерапия. 2024;20(46):28–23. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/effektivnost_shestimesyachnoy_terapii_rebamipidom_pri_khronicheskom_atroficheskom_gastrite_rezultaty.html.

69. Маев ИВ, Кучерявый ЮА, Андреев ДН. Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии. Лечащий врач. 2014;(4):73–79. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2014/04/15435943.

70. Андреев ДН, Кучерявый ЮА. Факторы микро и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии. Consilium Medicum. 2013;(8):5–9. Режим доступа: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93851.

71. Маев ИВ, Самсонов АА, Андреев ДН, Кочетов СА, Андреев НГ, Дичева ДТ. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция, 2010). Медицинский совет. 2012;(8):10–19. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/7082.

72. Nishizawa T, Nishizawa Y, Yahagi N, Kanai T, Takahashi M, Suzuki H. Effect of supplementation with rebamipide for Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(Suppl. 4):20–24. https://doi.org/10.1111/jgh.12769.

73. Andreev DN, Maev IV, Dicheva DT. Efficiency of the Inclusion of Rebamipide in the Eradication Therapy for Helicobacter pylori Infection: Meta-Analysis of Randomized Controlled Studies. J Clin Med. 2019;8(9):1498. https://doi.org/10.3390/jcm8091498.

74. Андреев ДН, Маев ИВ, Бордин ДС, Лямина СВ, Дичева ДТ, Фоменко АК. Багдасарян АС. Эффективность включения ребамипида в схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в России: метаанализ контролируемых исследований. Consilium Medicum. 2022;24(5):333–338. https://doi.org/10.26442/20751753.2022.5.201863.

75. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Лапина ТЛ, Кучерявый ЮА, Абдулхаков СР, Алексеева ОП и др. H. pylori-ассоциированный, постэрадикационный и негеликобактерный гастриты: алгоритм диагностики и лечения (обзор литературы и резолюция Совета экспертов Российской гастроэнтерологической ассоциации). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(3):7–23. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-3-7-23.