Резолюция экспертного совета «Орнитин в онкологической практике»

Среди нежелательных реакций при проведении химиотерапии лекарственные поражения печени (ЛПП) занимают одно из ведущих мест. Ряд ЛПП протекает с гипераммониемией (ГА), развитие которой может приводить к вынужденным перерывам в проведении химиотерапии, а при применении некоторых средств ассоциировано с 25–45%-ным риском летального исхода. Среди всех гипоаммониемических препаратов только для орнитина (L-ornithine L-aspartate, LOLA) удалось найти исследования по изучению эффективности у онкологических пациентов. Входящие в состав LOLA аминокислоты принимают участие в детоксикации эндогенного аммиака в печени и других органах, а также оказывают дополнительные метаболические эффекты. Результаты нескольких несравнительных и нерандомизированных клинических исследований показали эффективность орнитина в лечении ГА, обусловленной специфическими и неспецифическими механизмами у онкологических пациентов. Эксперты высказали свою точку зрения по проведенным исследованиям, рассмотрели основные направления для применения LOLA в практической работе и определили перспективы для дальнейших исследований.

1. Mitani S, Kadowaki S, Komori A, Sugiyama K, Narita Y, Taniguchi H et al. Acute hyperammonemic encephalopathy after fluoropyrimidine-based chemotherapy: A case series and review of the literature. Medicine. 2017;96(22):e6874. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006874.

2. Balcerac A, Bihan K, Lebrun-Vignes B, Thabut D, Salem JE, Weiss N. Drugassociated hyperammonaemia: a Bayesian analysis of the WHO Pharmacovigilance Database. Ann Intensive Care. 2022;12(1):55. https://doi.org/10.1186/s13613-022-01026-4.

3. Oura M, Oguro F, Agatsuma N, Imamaki H, Nishikawa Y. Fluoropyrimidine usage in cases with hyperammonemia: real-world data study using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) database. Cancer Chemother Pharmacol. 2023;92(1):7–14. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04542-7.

4. Stock W, Douer D, DeAngelo DJ, Arellano M, Advani A, Damon L et al. Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel. Leuk Lymphoma. 2011;52(12):2237–2253. https://doi.org/10.3109/10428194.2011.596963.

5. Chu G, Salzman J. Hyperammonemia after capecitabine associated with occult impairment of the urea cycle. Cancer Med. 2019;8(5):1996–2004. https://doi.org/10.1002/cam4.2036.

6. Shakerdi L, Ryan A. Drug-induced hyperammonaemia. J Clin Pathol. 2023;76(8):501–509. https://doi.org/10.1136/jcp-2022-208644.

7. Tokuyama N, Ikeda S, Ishida R, Futai R, Tobimatsu K, Kodama Y. Impaired Consciousness Due to Hyperammonemia During S-1 Administration for Unresectable Pancreatic Cancer. Intern Med. 2025;64(5):695–698. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.3771-24.

8. Hyo Kim L, Sub Cheong H, Koh Y, Ahn KS, Lee C, Kim HL et al. Cytidine deaminase polymorphisms and worse treatment response in normal karyotype AML. J Hum Genet. 2015;60(12):749–754. https://doi.org/10.1038/jhg.2015.105.

9. Gourdier I, Del Rio M, Crabbé L, Candeil L, Copois V, Ychou M et al. Drug specific resistance to oxaliplatin is associated with apoptosis defect in a cellular model of colon carcinoma. FEBS Lett. 2002;529(2-3):232–236. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(02)03347-1.

10. Nosaka K, Nakada J, Endou H. Cisplatin-induced alterations in renal structure, ammoniagenesis and gluconeogenesis of rats. Kidney Int. 1992;41(1):73–79. https://doi.org/10.1038/ki.1992.10.

11. Laemmle A, Hahn D, Hu L, Rüfenacht V, Gautschi M, Leibundgut K et al. Fatal hyperammonemia and carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) deficiency following high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Mol Genet Metab. 2015;114(3):438–444. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.01.002.

12. Lee A, Eldem I, Altintas B, Nguyen H, Willis D, Langley R, Shinawi M. Treatment and outcomes of symptomatic hyperammonemia following asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Mol Genet Metab. 2023;139(3):107627. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2023.107627.

13. García-Díaz HC, Eremiev S, Gómez-Alonso J, Veas Rodriguez J, Farriols A, Carreras MJ, Serrano C. Hyperammonemic encephalopathy after tyrosine kinase inhibitors: A literature review and a case example. J Oncol Pharm Pract. 2024;30(3):576–583. https://doi.org/10.1177/10781552231225188.

14. Iriyama N, Miura K, Uchino Y, Takahashi H, Nakagawa M, Iizuka K et al. Relationship between Carnitine Deficiency and Tyrosine Kinase Inhibitor Use in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Chemotherapy. 2022;67(2):96–101. https://doi.org/10.1159/000521113.

15. Chapuy CI, Sahai I, Sharma R, Zhu AX, Kozyreva ON. Hyperammonemic Encephalopathy Associated With Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma: Case Report, Literature Review, and Proposed Treatment Algorithm. Oncologist. 2016;21(4):514–520. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0267.

16. Kim GW, Lee DH, Jeon YH, Yoo J, Kim SY, Lee SW et al. Glutamine Synthetase as a Therapeutic Target for Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1701. https://doi.org/10.3390/ijms22041701.

17. Надинская МЮ, Кодзоева ХБ., Гуляева КА, Хэн МЭ, Королева ДИ, Привалов МА и др. Факторы риска тромбоза воротной вены у пациентов с циррозом печени разных классов по Child-Pugh. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(2):45–59. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2023-33-2-45-59.

18. Tang J, Yang N, Pan S, Ren P, Chen M, Jin J et al. The renal damage and mechanisms relevant to antitumoral drugs. Front Oncol. 2023;13:1331671. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1331671.

19. Guevara-Ramírez P, Cadena-Ullauri S, Paz-Cruz E, Ruiz-Pozo VA, Tamayo-Trujillo R, Cabrera-Andrade A, Zambrano AK. Gut Microbiota Disruption in Hematologic Cancer Therapy: Molecular Insights and Implications for Treatment Efficacy. Int J Mol Sci. 2024;25(19):10255. https://doi.org/10.3390/ijms251910255.

20. Schäfer TV, Ivnitsky JJ, Rejniuk VL. Cyclophosphamide-induced leakage of gastrointestinal ammonia into the common bloodstream in rats. Drug Chem Toxicol. 2011;34(1):25–31. https://doi.org/10.3109/01480545.2010.483518.

21. Надинская МЮ, Маевская МВ, Бакулин ИГ, Бессонова ЕН, Буеверов АО, Жаркова МС и др. Диагностическое и прогностическое значение гипераммониемии у пациентов с циррозом печени, печеночной энцефалопатией и саркопенией (соглашение специалистов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):85–100. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-1-85-100.

22. Ganju RG, Morse R, Hoover A, TenNapel M, Lominska CE. The impact of sarcopenia on tolerance of radiation and outcome in patients with head and neck cancer receiving chemoradiation. Radiother Oncol. 2019;137:117–124. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.04.023.

23. Panje CM, Höng L, Hayoz S, Baracos VE, Herrmann E, Garcia Schüler H et al. Skeletal muscle mass correlates with increased toxicity during neoadjuvant radiochemotherapy in locally advanced esophageal cancer: A SAKK 75/08 substudy. Radiat Oncol. 2019;14(1):166. https://doi.org/10.1186/s13014-019-1372-3.

24. Kamarajah SK, Bundred J, Tan BHL. Body composition assessment and sarcopenia in patients with gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. Gastric Cancer. 2019;22:10–22. https://doi.org/10.1007/s10120-018-0882-2.

25. Лядов ВК, Федоринов ДС, Стаценко ЯА, Лядова МА, Болдырева ТС, Галкин ВН. Кахексия и саркопения как предиктивные факторы при раке желудка: обсервационное исследование. Московский хирургический журнал. 2024;(1):61–69. Режим доступа: https://www.mossj.ru/jour/article/view/758.

26. Sánchez M, Castro-Eguiluz D, Luvián-Morales J, Jiménez-Lima R, Aguilar-Ponce JL, Isla-Ortiz D, Cetina L. Deterioration of nutritional status of patients with locally advanced cervical cancer during treatment with concomitant chemoradiotherapy. J Hum Nutr Diet. 2019;32(4):480–491. https://doi.org/10.1111/jhn.12649.

27. Chung E, Lee HS, Cho ES, Park EJ, Baik SH, Lee KY, Kang J. Prognostic significance of sarcopenia and skeletal muscle mass change during preoperative chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. Clin Nutr. 2020;39(3):820–828. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2019.03.014.

28. Psutka SP, Carrasco A, Schmit GD, Moynagh MR, Boorjian SA, Frank I et al. Sarcopenia in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy: impact on cancer-specific and all-cause mortality. Cancer. 2014;120(18):2910–2918. https://doi.org/10.1002/cncr.28798.

29. Кукош МЮ, Тер-Ованесов МД. Саркопения в практике онколога. Медицинский алфавит. 2018;1(15):37–43. Режим доступа: https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/637/637.

30. Anjanappa M, Corden M, Green A, Roberts D, Hoskin P, McWilliam A, Choudhury A. Sarcopenia in cancer: Risking more than muscle loss. Tech Innov Patient Support Radiat Oncol. 2020;16:50–57. https://doi.org/10.1016/j.tipsro.2020.10.001.

31. Li S, Wang T, Tong G, Li X, You D, Cong M. Prognostic Impact of Sarcopenia on Clinical Outcomes in Malignancies Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol. 2021;11:726257. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.726257.

32. Luo L, Shen X, Fang S, Teng Wan, Pan Liu, Peiling Li et al. Sarcopenia as a risk factor of progression-free survival in patients with metastases: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2023;23(1):127. https://doi.org/10.1186/s12885-023-10582-2.

33. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Павлов ЧС, Федосьина ЕА, Бессонова ЕН, Пирогова ИЮ, Гарбузенко ДВ. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):71–102. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-4-71-102.

34. Kleef R, Scheller A. L-ornithine aspartate – a rationale for its use in combination with chemotherapy, radiation, and hyperthermia in oncology. Forsch Komplementarmed. 1999;6(4):216. https://doi.org/10.1159/000021252.

35. Лазебник ЛБ, Голованова ЕВ, Алексеенко СА, Буеверов АО, Плотникова ЕЮ, Долгушина АИ и др. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых» (Версия 2021). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(3):97–118. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-187-3-97-118.

36. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Жаркова МС, Жигалова СБ, Киценко ЕА, Манукьян ГВ, Тихонов ИН. Цирроз и фиброз печени: клинические рекомендации. 2021. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/715_1.

37. Nott L, Price TJ, Pittman K, Patterson K, Fletcher J. Hyperammonemia encephalopathy: an important cause of neurological deterioration following chemotherapy. Leuk Lymphoma. 2007;48(9):1702–1711. https://doi.org/10.1080/10428190701509822.

38. Nussbaum V, Lubcke N, Findlay R. Hyperammonemia secondary to asparaginase: A case series. J Oncol Pharm Pract. 2016;22(1):161–164. https://doi.org/10.1177/1078155214551590.

39. Aitkenhead H. UK National audit of the measurement of ammonia. Ann Clin Biochem. 2023;60(2):117–125. https://doi.org/10.1177/00045632231152085.

40. Stepien KM, Geberhiwot T, Hendriksz CJ, Treacy EP. Challenges in diagnosing and managing adult patients with urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 2019;42(6):1136-1146. https://doi.org/10.1002/jimd.12096.

41. Bélanger-Quintana A, Arrieta Blanco F, Barrio-Carreras D, Bergua Martínez A, Cañedo Villarroya E, García-Silva MT et al. Recommendations for the Diagnosis and Therapeutic Management of Hyperammonaemia in Paediatric and Adult Patients. Nutrients. 2022;14(13):2755. https://doi.org/10.3390/nu14132755.

42. Tseng YL, Huang CR, Lin CH, Lu YT, Lu CH, Chen NC et al. Risk factors of hyperammonemia in patients with epilepsy under valproic acid therapy. Medicine. 2014;93(11):e66. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000066.

43. Scheller A, Jacob U, Keilhauer R, et al. Verbesserung der Zytostatikatoleranz durch Ornithinaspartat [Improvement of cytostatic tolerance by ornithine aspartate]. Der Bayrische Internist. 1998;(1):54–60. (In German).

44. Ларионова ВБ, Горожанская ЭГ. Перспективы применения Гепа-Мерц (L-орнитин-L-аспартат) для профилактики и лечения лекарственного поражения печени. Эффективная фармакотерапия. 2009;(3):6–15. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/perspektivy_primeneniya_gepamerts_lornitinlaspartat_dlya_profilaktiki_i_lecheniya_lekarstvennogo_por.html.

45. Мацишевская ИВ. Опыт использования Орнитокса (L-орнитин-L-аспартата) в практике отделения химиотерапии Винницкого областного клинического онкологического диспансера для оптимизации проведения химиотерапии. Клиническая онкология. 2011;4(4):1–3. Режим доступа: https://www.clinicaloncology.com.ua/wp/wp-content/uploads/2011/12/61.pdf.

46. Максимова ЕВ, Кляритская ИЛ. Печеночная энцефалопатия, диагностика, дифференциальная диагностика и терапия при помощи орнитина. Consilium Medicum. 2018;20(12):110–116. Режим доступа: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/95148.

47. Skrypnyk IM, Maslova GS, Skrypnyk RI. Effects of L-ornithine-L-aspartate on the manifestation of minimal hepatic encephalopathy in the dynamics of cytostatic therapy. Modern Gastroenterology. 2018;6(104):29–34. https://doi.org/10.30978/MG-2018-6-29.

48. Maslova GS, Skrypnyk RI, Skrypnyk IN. The role of L-ornithine-L-aspartate in prophylaxis of cytostatic-induced liver injury in patients with multiple myeloma. World Med Biol. 2021;17(78):100–104. https://doi.org/10.26724/2079-8334-2021-4-78-100-104.

49. Солдатова ГС, Поспелова ТИ, Чечерина АА. Гипераммониемия у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Гематология и трансфузиология. 2022;67(2 Прил.):300–301. Режим доступа: https://www.htjournal.ru/jour/article/view/396/282.

50. Чернякова ЛК, Сурмач ЕМ, Малкин МГ. Терапевтическая эффективность L-орнитина-L-аспартата у пациентов, получающих паллиативную помощь. Медицинские новости. 2023;(6):50–51. Режим доступа: https://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=9915.

51. Бриштель МВ. Применение препарата L-орнитина-L-аспартат (Гепа-Мерц) для терапии гепатотоксичности при лечении злокачественных новообразований. Медицинские новости. 2024;(3):68–70. Режим доступа: https://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=10089.

52. Butterworth RF, Canbay A. Hepatoprotection by L-Ornithine L-Aspartate in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Dig Dis. 2019;37(1):63–68. https://doi.org/10.1159/000491429.

53. Canbay A, Sowa JP. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Drugs. 2019;79(Suppl. 1):39–44. https://doi.org/10.1007/s40265-018-1020-5.

54. Reynolds N, Downie S, Smith K, Kircheis G, Rennie MJ. Treatment with L-ornithine aspartate (LOLA) infusion restores muscle protein synthethis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis. J Hepatol. 1999;30(Suppl. 1):1999. Available at: https://eurekamag.com/research/035/984/035984326.php.

55. Pasha Y, Taylor-Robinson S, Leech R, Ribeiro I, Cook N, Crossey M, Marcinkowski H. PWE-091 L-ornithine L-aspartate in minimal hepatic encephalopathy: possible effects on the brain-muscle axis? Gut. 2018;67(Suppl. 1):A117-A118. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-BSGAbstracts.233.

56. Островская АС, Маевская МВ, Лобан КМ, Жаркова МС, Шапка МП, Надинская МЮ и др. Скелетно-мышечный индекс верхних конечностей для диагностики саркопении при циррозе печени. Медицинский совет. 2024;18(15):126–134. https://doi.org/10.21518/ms2024-382.

57. Sugino T, Shirai T, Kajimoto Y, Kajimoto O. L-ornithine supplementation attenuates physical fatigue in healthy volunteers by modulating lipid and amino acid metabolism. Nutr Res. 2008;28(11):738–743. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2008.08.008.

58. Holecek M. Relation between glutamine, branched-chain amino acids, and protein metabolism. Nutrition. 2002;18(2):130–133. https://doi.org/10.1016/s0899-9007(01)00767-5.

59. Butterworth RF. L-Ornithine L-Aspartate for the Treatment of Sarcopenia in Chronic Liver Disease: The Taming of a Vicious Cycle. Can J Gastroenterol Hepatol. 2019;2019:8182195. https://doi.org/10.1155/2019/8182195.

60. Ho YY, Nakato J, Mizushige T, Kanamoto R, Tanida M, Akiduki S, Ohinata K. l-Ornithine stimulates growth hormone release in a manner dependent on the ghrelin system. Food Funct. 2017;8(6):2110–2114. https://doi.org/10.1039/c7fo00309a.

61. Le Bricon T, Cynober L, Baracos VE. Ornithine alpha-ketoglutarate limits muscle protein breakdown without stimulating tumor growth in rats bearing Yoshida ascites hepatoma. Metabolism. 1994;43(7):899–905. https://doi.org/10.1016/0026-0495(94)90274-7.

62. Le Bricon T, Cynober L, Field CJ, Baracos VE. Supplemental nutrition with ornithine alpha-ketoglutarate in rats with cancer-associated cachexia: surgical treatment of the tumor improves efficacy of nutritional support. J Nutr. 1995;125(12):2999–3010. https://doi.org/10.1093/jn/125.12.2999.

63. Мязин РГ. Изучение эффективности и безопасности применения L-орнитина-L-аспартата при лечении хронических заболеваний печени, осложненных развитием гипераммониемии и саркопении: результаты клинического исследования. Терапия. 2024;10(8 Suppl.):223. Режим доступа: https://rnmot.org/video/repository/sbornik_tezisov_fin_terapiya_nkt-tezis_2024_2dc7b450.pdf.