Препараты L-орнитина как модуляторы соматотропной оси для коррекции саркопении при хронических болезнях печени

Саркопения – синдром, характеризующийся прогрессирующей и генерализованной потерей мышечной массы, силы и функции, имеющий первичную и вторичную формы. Вторичная саркопения осложняет течение хронических заболеваний печени с частотой встречаемости от 30 до 100% в зависимости от их характера, тяжести и степени компенсации. Наличие саркопении ограничивает повседневную активность и трудоспособность больных, снижает качество жизни, может приводить к инвалидизации и значительно повышает риск смерти от всех причин. Несмотря на высокую медико-социальную значимость этого состояния, на сегодняшний день отсутствуют препараты для его коррекции с доказанной эффективностью и безопасностью. Значительное внимание исследователей в последние годы привлекают соединения, способные восстанавливать нормальное функционирование соматотропной оси, страдающее при всех видах саркопении. L-орнитин и его соли (L-аспартат, α-кетоглутарат) не только обладают прямым гепатопротекторным и гипоаммониемическим действием, но и оказывают влияние на соматотропную ось, а также обладают плейотропными метаболическими эффектами. Доклиническими исследованиями установлено, что посредством стимуляции экспрессии и релиза грелина L-орнитин выступает в роли непрямого секретагога соматотропина и способствует повышению активности его основного эффектора – инсулиноподобного фактора роста 1. В клинических исследования курсовой прием L-орнитина – L-аспартата в дополнение к стандартной терапии у больных патологиями печени сопровождался увеличением системных уровней соматотропного гормона (СТГ), ростом объемов мышц плеча, повышением показателей динамометрии и результатов координационных проб. L-орнитина α-кетоглутарат стимулировал аппетит и набор мышечной массы при синдроме мальнутриции у пожилых, предупреждал потерю глутамина скелетными мышцами после оперативных вмешательств, а также повышал качество жизни возрастных пациентов в восстановительном периоде после перенесенных заболеваний. Имеющиеся данные свидетельствуют о потенциальной эффективности препаратов L-орнитина для коррекции саркопении на фоне хронических заболеваний печени и подчеркивают актуальность дальнейших исследований в этой области.

1. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(1):16–31. https://doi.org/10.1093/ageing/afy169.

2. Голоунина ОО, Фадеев ВВ, Белая ЖЕ. Современные рекомендации по диагностике саркопении. Клиническая медицина. 2023;101(4-5):198–207. https://doi.org/10.30629/0023-2149-2023-101-4-5-198-207.

3. Мокрышева НГ, Крупинова ЮА, Володичева ВЛ, Мирная СС, Мельниченко ГА. Саркопения глазами эндокринолога. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(4):19–26. https://doi.org/10.14341/osteo12465.

4. Торопцова НВ, Феклистов АЮ. Патология костно-мышечной системы: фокус на саркопению и остеосаркопению. Медицинский совет. 2019;(4):78–86. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-78-86.

5. Адамова ИГ, Тараки БМ, Ибрагимова ГМ, Федоров ИГ, Мануйлова ОО, Пшенникова ИГ и др. Фенотипические особенности саркопении при жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(18):86–92. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/fenotipicheskie_osobennosti_sarkopenii_pri_zhirovoy_bolezni_pecheni.html.

6. von Haehling S, Morley JE, Anker SD. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2010;1(2):129–133. https://doi.org/10.1007/s13539-010-0014-2

7. Petermann-Rocha F, Balntzi V, Gray SR, Lara J, Ho FK, Pell JP, CelisMorales C. Global prevalence of sarcopenia and severe sarcopenia: a systematic review and meta-analysis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022;13(1):86–99. https://doi.org/10.1002/jcsm.12783.

8. Yuan S, Larsson SC. Epidemiology of sarcopenia: Prevalence, risk factors, and consequences. Metabolism. 2023;144:155533. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2023.155533.

9. Giri S, Anirvan P, Angadi S, Singh A, Lavekar A. Prevalence and outcome of sarcopenia in non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastrointest Pathophysiol. 2024;15(1):91100. https://doi.org/10.4291/wjgp.v15.i1.91100.

10. Sun X, Liu Z, Chen F, Du T. Sarcopenia modifies the associations of nonalcoholic fatty liver disease with all-cause and cardiovascular mortality among older adults. Sci Rep. 2021;11(1):15647. https://doi.org/10.1038/s41598-021-95108-1.

11. Tuo S, Yeo YH, Chang R, Wen Z, Ran Q, Yang L et al. Prevalence of and associated factors for sarcopenia in patients with liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr. 2024;43(1):84–94. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2023.11.008.

12. Островская АС, Маевская МВ. Саркопения и мальнутриция у пациентов с заболеваниями печени. Медицинский совет. 2023;17(18):35–42. https://doi.org/10.21518/ms2023-374.

13. Landi F, Cruz-Jentoft AJ, Liperoti R, Russo A, Giovannini S, Tosato M et al. Sarcopenia and mortality risk in frail older persons aged 80 years and older: results from ilSIRENTE study. Age Ageing. 2013;42(2):203–209. https://doi.org/10.1093/ageing/afs194.

14. Салимов УР, Стома ИО, Федорук ДА, Ковалев АА, Щерба АЕ, Руммо ОО. Саркопения хронических болезней печени. Можем ли мы предвидеть осложнения? Трансплантология. 2022;14(4):408–420. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-4-408-420.

15. Cesari M, Bernabei R, Vellas B, Fielding RA, Rooks D, Azzolino D et al. Challenges in the Development of Drugs for Sarcopenia and Frailty – Report from the International Conference on Frailty and Sarcopenia Research (ICFSR) Task Force. J Frailty Aging. 2022;11(2):135–142. https://doi.org/10.14283/jfa.2022.30.

16. Rolland Y, Dray C, Vellas B, Barreto PS. Current and investigational medications for the treatment of sarcopenia. Metabolism. 2023;149:155597. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2023.155597.

17. Dent E, Morley JE, Cruz-Jentoft AJ, Arai H, Kritchevsky SB, Guralnik J et al. International Clinical Practice Guidelines for Sarcopenia (ICFSR): Screening, Diagnosis and Management. J Nutr Health Aging. 2018;22(10):1148–1161. https://doi.org/10.1007/s12603-018-1139-9.

18. Ribeiro de Oliveira Longo Schweizer J, Ribeiro-Oliveira A Jr, Bidlingmaier M. Growth hormone: isoforms, clinical aspects and assays interference. Clin Diabetes Endocrinol. 2018;4:18. https://doi.org/10.1186/s40842-018-0068-1.

19. Ben-Shlomo A, Melmed S. Pituitary somatostatin receptor signaling. Trends Endocrinol Metab. 2010;21(3):123–133. https://doi.org/10.1016/j.tem.2009.12.003.

20. de Lecea L, Criado JR, Prospero-Garcia O, Gautvik KM, Schweitzer P, Danielson PE et al. A cortical neuropeptide with neuronal depressant and sleep-modulating properties. Nature. 1996;381(6579):242–245. https://doi.org/10.1038/381242a0.

21. Elaghori A, Salem PES, Azzam E, Abu Elfotoh N. Ghrelin level in patients with liver cirrhosis. Acta Endocrinol. 2019;15(1):62–68. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.62.

22. Devesa J. The Complex World of Regulation of Pituitary Growth Hormone Secretion: The Role of Ghrelin, Klotho, and Nesfatins in It. Front Endocrinol. 2021;12:636403. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.636403.

23. Hassouna R, Zizzari P, Tolle V. The ghrelin/obestatin balance in the physiological and pathological control of growth hormone secretion, body composition and food intake. J Neuroendocrinol. 2010;22(7):793–804. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2010.02019.x.

24. Булгакова СВ, Тренева ЕВ, Захарова НО, Горелик СГ. Старение и гормон роста: предположения и факты (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019;64(12):708–715. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-12-708-715.

25. Ho KK, O’Sullivan AJ, Burt MG. The physiology of growth hormone (GH) in adults: translational journey to GH replacement therapy. J Endocrinol. 2023;257(2):e220197. https://doi.org/10.1530/JOE-22-0197.

26. Луценко АС, Нагаева ЕВ, Белая ЖЕ, Чухачева ОС, Зенкова ТС, Мельниченко ГА. Современные аспекты диагностики и лечения СТГдефицита взрослых. Проблемы эндокринологии. 2019;65(5):373–388. https://doi.org/10.14341/probl10322.

27. Дедов ИИ, Безлепкина ОБ, Панкратова МС, Нагаева ЕВ, Райкина ЕН, Петеркова ВА. Гормон роста – 30 лет клинической практики: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы эндокринологии. 2024;70(1):4–12. https://doi.org/10.14341/probl13432.

28. Carter-Su C, Schwartz J, Argetsinger LS. Growth hormone signaling pathways. Growth Horm IGF Res. 2016;28:11–15. https://doi.org/10.1016/j.ghir.2015.09.002.

29. Ahmed SBM, Prigent SA. Insights into the Shc Family of Adaptor Proteins. J Mol Signal. 2017;12:2. https://doi.org/10.5334/1750-2187-12-2.

30. Piwien-Pilipuk G, Van Mater D, Ross SE, MacDougald OA, Schwartz J. Growth hormone regulates phosphorylation and function of CCAAT/ enhancer-binding protein beta by modulating Akt and glycogen synthase kinase-3. J Biol Chem. 2001;276(22):19664–19671. https://doi.org/10.1074/jbc.M010193200.

31. Welsh CL, Allen S, Madan LK. Setting sail: Maneuvering SHP2 activity and its effects in cancer. Adv Cancer Res. 2023;160:17–60. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2023.03.003.

32. Dehkhoda F, Lee CMM, Medina J, Brooks AJ. The Growth Hormone Receptor: Mechanism of Receptor Activation, Cell Signaling, and Physiological Aspects. Front Endocrinol. 2018;9:35. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00035.

33. LeRoith D, Holly JMP, Forbes BE. Insulin-like growth factors: Ligands, binding proteins, and receptors. Mol Metab. 2021;52:101245. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101245.

34. Liu Y, Duan M, Zhang D, Xie J. The role of mechano growth factor in chondrocytes and cartilage defects: a concise review. Acta Biochim Biophys Sin. 2023;55(5):701–712. https://doi.org/10.3724/abbs.2023086.

35. Durzyńska J, Philippou A, Brisson BK, Nguyen-McCarty M, Barton ER. The pro-forms of insulin-like growth factor I (IGF-I) are predominant in skeletal muscle and alter IGF-I receptor activation. Endocrinology. 2013;154(3):1215–1224. https://doi.org/10.1210/en.2012-1992.

36. Møller N, Jørgensen JO. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocr Rev. 2009;30(2):152–177. https://doi.org/10.1210/er.2008-0027.

37. Liu W, Thomas SG, Asa SL, Gonzalez-Cadavid N, Bhasin S, Ezzat S. Myostatin is a skeletal muscle target of growth hormone anabolic action. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5490–5496. https://doi.org/10.1210/jc.2003-030497.

38. Huh JY, Panagiotou G, Mougios V, Brinkoetter M, Vamvini MT, Schneider BE, Mantzoros CS. FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise. Metabolism. 2012;61(12):1725–1738. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2012.09.002.

39. Matheny RW Jr, Nindl BC. Loss of IGF-IEa or IGF-IEb impairs myogenic differentiation. Endocrinology. 2011;152(5):1923–1934. https://doi.org/10.1210/en.2010-1279.

40. Fang XB, Song ZB, Xie MS, Liu YM, Zhang WX. Synergistic effect of glucocorticoids and IGF-1 on myogenic differentiation through the Akt/GSK-3β pathway in C2C12 myoblasts. Int J Neurosci. 2020;130(11):1125–1135. https://doi.org/10.1080/00207454.2020.1730367.

41. Kumar A, Davuluri G, Silva RNE, Engelen MPKJ, Ten Have GAM, Prayson R et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis by restoring skeletal muscle proteostasis. Hepatology. 2017;65(6):2045–2058. https://doi.org/10.1002/hep.29107.

42. Gellhaus B, Böker KO, Schilling AF, Saul D. Therapeutic Consequences of Targeting the IGF-1/PI3K/AKT/FOXO3 Axis in Sarcopenia: A Narrative Review. Cells. 2023;12(24):2787. https://doi.org/10.3390/cells12242787.

43. Adamek A, Kasprzak A. Insulin-Like Growth Factor (IGF) System in Liver Diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1308. https://doi.org/10.3390/ijms19051308.

44. Joo SK, Kim W. Interaction between sarcopenia and nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl.):S68–S78. https://doi.org/10.3350/cmh.2022.0358.

45. Hersch EC, Merriam GR. Growth hormone (GH)-releasing hormone and GH secretagogues in normal aging: Fountain of Youth or Pool of Tantalus? Clin Interv Aging. 2008;3(1):121–129. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488883.

46. Zaffanello M, Pietrobelli A, Cavarzere P, Guzzo A, Antoniazzi F. Complex relationship between growth hormone and sleep in children: insights, discrepancies, and implications. Front Endocrinol. 2024;14:1332114. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1332114.

47. Schilbach K, Bidlingmaier M. Growth hormone binding protein – physiological and analytical aspects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(5):671–683. https://doi.org/10.1016/j.beem.2015.06.004.

48. Maheshwari H, Sharma L, Baumann G. Decline of plasma growth hormone binding protein in old age. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):995–997. https://doi.org/10.1210/jcem.81.3.8772563.

49. Hattori N, Kurahachi H, Ikekubo K, Ishihara T, Moridera K, Hino M et al. Effects of sex and age on serum GH binding protein levels in normal adults. Clin Endocrinol. 1991;35(4):295–297. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1991.tb03539.x.

50. Akamizu T, Murayama T, Teramukai S, Miura K, Bando I, Irako T et al. Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers: the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-I levels and bowel movement frequency and negatively with systolic blood pressure. J Endocrinol. 2006;188(2):333–344. https://doi.org/10.1677/joe.1.06442.

51. Di Francesco V, Fantin F, Residori L, Bissoli L, Micciolo R, Zivelonghi A et al. Effect of age on the dynamics of acylated ghrelin in fasting conditions and in response to a meal. J Am Geriatr Soc. 2008;56(7):1369–1370. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2008.01732.x.

52. Zhu J, Zhou T, Menggen M, Aimulajiang K, Wen H. Ghrelin regulating liver activity and its potential effects on liver fibrosis and Echinococcosis. Front Cell Infect Microbiol. 2024;13:1324134. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1324134.

53. Ильющенко АК, Мачехина ЛВ, Стражеско ИД, Ткачева ОН. Роль ИФР-1/СТГ в процессах старения и развитии возраст-ассоциированных заболеваний. Ожирение и метаболизм. 2023;20(2):149–157. https://doi.org/10.14341/omet12934.

54. van den Beld AW, Carlson OD, Doyle ME, Rizopoulos D, Ferrucci L, van der Lely AJ, Egan JM. IGFBP-2 and aging: a 20-year longitudinal study on IGFBP-2, IGF-I, BMI, insulin sensitivity and mortality in an aging population. Eur J Endocrinol. 2019;180(2):109–116. https://doi.org/10.1530/eje-18-0422.

55. Donahue LR, Hunter SJ, Sherblom AP, Rosen C. Age-related changes in serum insulin-like growth factor-binding proteins in women. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(3):575–579. https://doi.org/10.1210/jcem71-3-575.

56. Ferrari U, Schmidmaier R, Jung T, Reincke M, Martini S, Schoser B et al. IGF-I/IGFBP3/ALS Deficiency in Sarcopenia: Low GHBP Suggests GH Resistance in a Subgroup of Geriatric Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(4):e1698–e1707. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa972.

57. Fusco A, Miele L, D’Uonnolo A, Forgione A, Riccardi L, Cefalo C et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with increased GHBP and reduced GH/IGF-I levels. Clin Endocrinol. 2012;77(4):531–536. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04291.x.

58. Svegliati-Baroni G, Ridolfi F, Di Sario A, Casini A, Marucci L, Gaggiotti G et al. Insulin and insulin-like growth factor-1 stimulate proliferation and type I collagen accumulation by human hepatic stellate cells: differential effects on signal transduction pathways. Hepatology. 1999;29(6):1743–1751. https://doi.org/10.1002/hep.510290632.

59. Шептулина АФ, Джиоева ОН, Драпкина ОМ. Саркопения и неалкогольная жировая болезнь печени: общие патогенетические механизмы как возможные мишени терапии и профилактики. Профилактическая медицина. 2021;24(4):57–62. https://doi.org/10.17116/profmed20212404157.

60. Poggiogalle E, Lubrano C, Gnessi L, Mariani S, Lenzi A, Donini LM. Fatty Liver Index Associates with Relative Sarcopenia and GH/IGF-1 Status in Obese Subjects. PLoS ONE. 2016;11(1):e0145811. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145811.

61. Wadhawan A, Verma N, Kaur P, Garg P, Ralmilay S, Nadda RK et al. Sarcopenia, frailty and growth hormone-insulin like growth factor axis among decompensated and alcohol-associated hepatitis patients. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(Suppl. 1):102013. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2024.102013.

62. Kaur P, Verma N, Wadhawan A, Garg P, Ralmilay S, Kalra N et al. Insulinlike Growth Factor-1 Levels Reflect Muscle and Bone Health and Determine Complications and Mortality in Decompensated Cirrhosis. J Clin Exp Hepatol. 2025;15(1):102402. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2024.102402.

63. Saeki C, Oikawa T, Kanai T, Nakano M, Torisu Y, Sasaki N et al. Relationship between osteoporosis, sarcopenia, vertebral fracture, and osteosarcopenia in patients with primary biliary cholangitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021;33(5):731–737. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001791.

64. Pugliese N, Arcari I, Aghemo A, Lania AG, Lleo A, Mazziotti G. Osteosarcopenia in autoimmune cholestatic liver diseases: Causes, management, and challenges. World J Gastroenterol. 2022;28(14):1430–1443. https://doi.org/10.3748/wjg.v28.i14.1430.

65. Cabrera D, Cabello-Verrugio C, Solís N, San Martín D, Cofré C, Pizarro M et al. Somatotropic Axis Dysfunction in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Beneficial Hepatic and Systemic Effects of Hormone Supplementation. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1339. https://doi.org/10.3390/ijms19051339.

66. Tanaka M, Kaji K, Nishimura N, Asada S, Koizumi A, Matsuda T et al. Blockade of angiotensin II modulates insulin-like growth factor 1-mediated skeletal muscle homeostasis in experimental steatohepatitis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(2):119649. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2023.119649.

67. Miller BS. What do we do now that the long-acting growth hormone is here? Front Endocrinol. 2022;13:980979. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.980979.

68. Laron Z. The Era of Cadaveric Pituitary Extracted Human Growth Hormone (1958–1985): Biological and Clinical Aspects. Pediatr Endocrinol Rev. 2018;16(Suppl. 1):11–16. https://doi.org/10.17458/per.vol16.2018.la.hghcadavericpituitary.

69. Miller BS. What do we do now that the long-acting growth hormone is here? Front Endocrinol. 2022;13:980979. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.980979.

70. Шарашкина НВ, Рунихина НК, Ткачева ОН, Остапенко ВС, Дудинская ЕН. Распространенность, методы диагностики и коррекция саркопении у пожилых. Клиническая геронтология. 2016;22(3-4):46–51. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/rasprostranennost-metodydiagnostiki-i-korrektsiya-sarkopenii-u-pozhilyh/viewer.

71. Thompson WW, Anderson DB, Heiman ML. Biodegradable microspheres as a delivery system for rismorelin porcine, a porcine-growth-hormonereleasing-hormone. J Control Release. 1997;43(1):9–22. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(96)01467-8.

72. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536.

73. Arvat E, di Vito L, Maccagno B, Broglio F, Boghen MF, Deghenghi R et al. Effects of GHRP-2 and hexarelin, two synthetic GH-releasing peptides, on GH, prolactin, ACTH and cortisol levels in man. Comparison with the effects of GHRH, TRH and hCRH. Peptides. 1997;18(6):885–891. https://doi.org/10.1016/s0196-9781(97)00016-8.

74. Camanni F, Ghigo E, Arvat E. Growth hormone-releasing peptides and their analogs. Front Neuroendocrinol. 1998;19(1):47–72. https://doi.org/10.1006/frne.1997.0158.

75. Ishida J, Saitoh M, Ebner N, Springer J, Anker SD, von Haehling S. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Commun. 2020;3(1):25–37. https://doi.org/10.1002/rco2.9.

76. Giorgioni G, Del Bello F, Quaglia W, Botticelli L, Cifani C, Micioni Di Bonaventura E et al. Advances in the Development of Nonpeptide Small Molecules Targeting Ghrelin Receptor. J Med Chem. 2022;65(4):3098–3118. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c02191.

77. Smith RG, Thorner MO. Growth Hormone Secretagogues as Potential Therapeutic Agents to Restore Growth Hormone Secretion in Older Subjects to Those Observed in Young Adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023;78(Suppl. 1):38–43. https://doi.org/10.1093/gerona/glad022.

78. Wakabayashi H, Arai H, Inui A. The regulatory approval of anamorelin for treatment of cachexia in patients with non-small cell lung cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, and colorectal cancer in Japan: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021;12(1):14–16. https://doi.org/10.1002/jcsm.12675.

79. Consitt LA, Saneda A, Saxena G, List EO, Kopchick JJ. Mice overexpressing growth hormone exhibit increased skeletal muscle myostatin and MuRF1 with attenuation of muscle mass. Skelet Muscle. 2017;7(1):17. https://doi.org/10.1186/s13395-017-0133-y.

80. Nishizaki H, Kagawa T, Sugama J, Kobayashi A, Moritoh Y, Watanabe M. Oral SSTR5 Antagonist SCO-240 for Growth Hormone Stimulation: A Phase I Single-Dose Study in Healthy Individuals. Clin Pharmacol Ther. 2024;115(6):1326–1335. https://doi.org/10.1002/cpt.3212.

81. Butterworth RF. L-Ornithine L-Aspartate for the Treatment of Sarcopenia in Chronic Liver Disease: The Taming of a Vicious Cycle. Can J Gastroenterol Hepatol. 2019;2019:8182195. https://doi.org/10.1155/2019/8182195.

82. Оковитый СВ, Приходько ВА, Безбородкина НН, Кудрявцев БН. Гепатопротекторы. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022. 240 с. https://doi.org/10.33029/9704-6689-6-LIV-1-240.

83. Zhao TJ, Sakata I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS et al. Ghrelin secretion stimulated by {beta}1-adrenergic receptors in cultured ghrelinoma cells and in fasted mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(36):15868–15873. https://doi.org/10.1073/pnas.1011116107.

84. Date Y. Ghrelin and the vagus nerve. Methods Enzymol. 2012;514:261–269. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-381272-8.00016-7.

85. Ho YY, Nakato J, Mizushige T, Kanamoto R, Tanida M, Akiduki S, Ohinata K. l-Ornithine stimulates growth hormone release in a manner dependent on the ghrelin system. Food Funct. 2017;8(6):2110–2114. https://doi.org/10.1039/c7fo00309a.

86. Taniguchi E, Hattori A, Kurogi K, Hishida Y, Watanabe F, Furuse M, Yasuo S. Temporal patterns of increased growth hormone secretion in mice after oral administration of L-ornithine: possible involvement of ghrelin receptors. J Vet Med Sci. 2022;84(9):1283–1287. https://doi.org/10.1292/jvms.22-0125.

87. Ito N, Seki S, Ueda F. Effects of Composite Supplement Containing Collagen Peptide and Ornithine on Skin Conditions and Plasma IGF-1 Levels-A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Mar Drugs. 2018;16(12):482. https://doi.org/10.3390/md16120482.

88. Samengo G, Avik A, Fedor B, Whittaker D, Myung KH, Wehling-Henricks M, Tidball JG. Age-related loss of nitric oxide synthase in skeletal muscle causes reductions in calpain S-nitrosylation that increase myofibril degradation and sarcopenia. Aging Cell. 2012;11(6):1036–1045. https://doi.org/10.1111/acel.12003.

89. Tujioka K, Yamada T, Aoki M, Morishita K, Hayase K, Yokogoshi H. Dietary ornithine affects the tissue protein synthesis rate in young rats. J Nutr Sci Vitaminol. 2012;58(4):297–302. https://doi.org/10.3177/jnsv.58.297.

90. Suzumura S, Tujioka K, Yamada T, Yokogoshi H, Akiduki S, Hishida Y et al. Comparison of the Effects of Ornithine and Arginine on the Brain Protein Synthesis Rate in Young Rats. J Nutr Sci Vitaminol. 2015;61(5):417–421. https://doi.org/10.3177/jnsv.61.417.

91. Tujioka K, Yamada T, Abiko H, Aoki M, Morishita K, Hayase K, Yokogoshi H. Effect of dietary ornithine on the brain protein synthesis rate in hypophysectomized aged rats. J Nutr Sci Vitaminol. 2012;58(5):346–353. https://doi.org/10.3177/jnsv.58.346.

92. Gourmelen M, Donnadieu M, Schimpff RM, Lestradet H, Girard F. Effect of ornithine hydrochloride on growth hormone (HGH) plasma levels. Ann Endocrinol. 1972;33(5):526–528. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4660448.

93. Evain-Brion D, Donnadieu M, Roger M, Job JC. Simultaneous study of somatotrophic and corticotrophic pituitary secretions during ornithine infusion test. Clin Endocrinol. 1982;17(2):119–122. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1982.tb01571.x.

94. Lambert MI, Hefer JA, Millar RP, Macfarlane PW. Failure of commercial oral amino acid supplements to increase serum growth hormone concentrations in male body-builders. Int J Sport Nutr. 1993;3(3):298–305. https://doi.org/10.1123/ijsn.3.3.298.

95. Bucci L, Hickson JF Jr, Pivarnik JM, Wolinsky I, McMahon JC, Turner SD. Ornithine ingestion and growth hormone release in bodybuilders. Nutr Res. 1990;10(3):239–245. https://doi.org/10.1016/S0271-5317(05)80265-9.

96. Demura S, Yamada T, Yamaji S, Uchiyama M. L-ornithine hydrochloride ingestion increased carbohydrate oxidation but not lipid oxidation during submaximal endurance exercise following resistance exercise. Adv Biosci Biotechnol. 2013;4(1):81–88. http://doi.org/10.4236/abb.2013.41012.

97. Chromiak JA, Antonio J. Use of amino acids as growth hormone-releasing agents by athletes. Nutrition. 2002;18(7-8):657–661. https://doi.org/10.1016/s0899-9007(02)00807-9.

98. Elam RP, Hardin DH, Sutton RA, Hagen L. Effects of arginine and ornithine on strength, lean body mass and urinary hydroxyproline in adult males. J Sports Med Phys Fitness. 1989;29(1):52–56. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2770269.

99. Zajac A, Poprzecki S, Zebrowska A, Chalimoniuk M, Langfort J. Arginine and ornithine supplementation increases growth hormone and insulinlike growth factor-1 serum levels after heavy-resistance exercise in strength-trained athletes. J Strength Cond Res. 2010;24(4):1082–1090. https://doi.org/10.1519/JSC.0b013e3181d321ff.

100. Лазебник ЛБ, Голованова ЕВ, Алексеенко СА, Буеверов АО, Плотникова ЕЮ, Долгушина АИ и др. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых» (Версия 2021). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(12):154–172. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-196-12-154-172.

101. Ивашкин ВТ, Драпкина ОМ, Маевская МВ, Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Жаркова МС и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российской ассоциации эндокринологов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Национального общества профилактической кардиологии, Российской ассоциации геронтологов и гериатров по неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(1):94–152. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152.

102. Надинская МЮ, Маевская МВ, Бакулин ИГ, Бессонова ЕН, Буеверов АО, Жаркова МС и др. Диагностическое и прогностическое значение гипераммониемии у пациентов с циррозом печени, печеночной энцефалопатией и саркопенией (соглашение специалистов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):85–100. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-1-85-100.

103. Wang ZX, Wang MY, Yang RX, Zhao ZH, Xin FZ, Li Y et al. Ammonia Scavenger Restores Liver and Muscle Injury in a Mouse Model of Nonalcoholic Steatohepatitis With Sarcopenic Obesity. Front Nutr. 2022;9:808497. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.808497.

104. Pichon C, Nachit M, Gillard J, Vande Velde G, Lanthier N, Leclercq IA. Impact of L-ornithine L-aspartate on non-alcoholic steatohepatitisassociated hyperammonemia and muscle alterations. Front Nutr. 2022;9:1051157. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1051157.

105. Сас ЕИ, Барнакова ВА. Гормональная активность скелетной мускулатуры и неалкогольная жировая болезнь печени. Медицинский алфавит. 2020;(17):31–34. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-17-31-34.

106. Мязин РГ. Изучение эффективности и безопасности применения L-орнитина-L-аспартата при лечении хронических заболеваний печени, осложненных развитием гипераммониемии и саркопении: результаты клинического исследования. Терапия. 2024;10(8 Suppl.):223. Режим доступа: https://therapy-journal.ru/ru/archive/article/45928.

107. Pasha Y, Taylor-Robinson S, Leech R, Ribeiro I, Cook N, Crossey M, Marcinkowski H. PWE-091 L-ornithine l-aspartate in minimal hepatic encephalopathy: possible effects on the brain-muscle axis? Gut. 2018;67(Suppl. 1):A117-A118. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-BSGAbstracts.233.

108. Островская АС, Маевская МВ, Лобан КМ, Жаркова МС, Шапка МП, Васильцова ЕА и др. Возможности лечения саркопении при циррозе печени гипоаммониемическими средствами. Медицинский совет. 2024;18(15):51–60. https://doi.org/10.21518/ms2024-383.

109. Walrand S. Role of ornithine α-ketoglutarate in sarcopenia. Nutr Clin Métab. 2009;23(3):137–148. https://doi.org/10.1016/j.nupar.2009.06.005.

110. Cai X, Yuan Y, Liao Z, Xing K, Zhu C, Xu Y et al. α-Ketoglutarate prevents skeletal muscle protein degradation and muscle atrophy through PHD3/ ADRB2 pathway. FASEB J. 2018;32(1):488–499. https://doi.org/10.1096/fj.201700670r.

111. Schuster H, Blanc MC, Genthon C, Thérond P, Bonnefont-Rousselot D, Le Tourneau A et al. Does dietary ornithine alpha-ketoglutarate supplementation protect the liver against ischemia-reperfusion injury? Clin Nutr. 2005;24(3):375–384. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2004.12.002.

112. Nagaoka K, Mulla J, Cao K, Cheng Z, Liu D, Mueller W et al. The metabolite, alpha-ketoglutarate inhibits non-alcoholic fatty liver disease progression by targeting lipid metabolism. Liver Res. 2020;4(2):94–100. https://doi.org/10.1016/j.livres.2020.04.001.

113. Cynober L. Ornithine alpha-ketoglutarate as a potent precursor of arginine and nitric oxide: a new job for an old friend. J Nutr. 2004;134(10 Suppl.):2858S-2895S. https://doi.org/10.1093/jn/134.10.2858s.

114. Jeevanandam M, Holaday NJ, Petersen SR. Ornithine-alpha-ketoglutarate (OKG) supplementation is more effective than its component salts in traumatized rats. J Nutr. 1996;126(9):2141–2150. https://doi.org/10.1093/jn/126.9.2141.

115. Wernerman J, Hammarqvist F, von der Decken A, Vinnars E. Ornithinealpha-ketoglutarate improves skeletal muscle protein synthesis as assessed by ribosome analysis and nitrogen use after surgery. Ann Surg. 1987;206(5):674–680. https://doi.org/10.1097/00000658-198711000-00020.

116. Donati L, Ziegler F, Pongelli G, Signorini MS. Nutritional and clinical efficacy of ornithine alpha-ketoglutarate in severe burn patients. Clin Nutr. 1999;18(5):307–311. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10601539.

117. Wernerman J, Hammarkvist F, Ali MR, Vinnars E. Glutamine and ornithinealpha-ketoglutarate but not branched-chain amino acids reduce the loss of muscle glutamine after surgical trauma. Metabolism. 1989;38(Suppl. 1):63–66. https://doi.org/10.1016/0026-0495(89)90144-3.

118. Brocker P, Vellas B, Albarede JL, Poynard T. A two-centre, randomized, double-blind trial of ornithine oxoglutarate in 194 elderly, ambulatory, convalescent subjects. Age Ageing. 1994;23(4):303–306. https://doi.org/10.1093/ageing/23.4.303.