Гепатоцеллюлярный рак невирусной этиологии: от теории к реальной практике

Введение. В странах Европы и Америки невирусная этиология гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) занимает от трети до половины случаев и продолжает увеличиваться. Этиология влияет на молекулярно-генетический тип ГЦР, что реализуется в разной эффективности терапии. Подгрупповой анализ рандомизированных исследований и реальная практика подтверждают это. Российские данные об эффективности терапии ГЦР различной этиологии ограничены.

Цель. Изучить отдаленные результаты лечения пациентов с ГЦР невирусной этиологии в условиях реальной практики.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включались больные с морфологически подтвержденным диагнозом ГЦР, не подлежащим по распространенности хирургическому или локорегионарному лечению, без вирусных гепатитов, получавшие лечение мультикиназными ингибиторами в Свердловском областном онкологическом диспансере. Критериям соответствовали 62 пациента: 32 получали ленватиниб, 30 – сорафениб. Стадия ГЦР BCLC C была у 44 больных (71,0%), функция печени класса В по Чайлду – Пью – у 10 (15,8%), АФП более 400 нг/мл – у 17 (27,4%).

Результаты. Лечение первой линии завершили 52 больных (83,9%), смерть зафиксирована у 40 (64,5%). Частота объективных ответов составила 25,8%, при этом полных ответов не было, а все случаи ответа на лечение были частичными – 16 из 62 (25,8%). Стабилизация была у 39 пациентов (62,9%), а контроль над заболеванием – у 55 (88,7%). Длительный контроль над заболеванием (более 23 нед.) составил 69,4% (у 43 больных). Прогрессирование заболевания при первом контроле (через 2–3 мес. после начала лечения) отмечено у 7 пациентов (11,3%). Вторую линию получили 18 из 52 (34,6%). Медиана ВБП – 10,5 мес. (95% ДИ 6,4–14,6), а медиана ОВ – 20,5 мес. (95% ДИ 14,6 – н/д).

Заключение. Полученные отдаленные результаты лечения пациентов с ГЦР невирусной этиологии тирозинкиназными ингибиторами демонстрируют эффективность и безопасность выбранного подхода.

1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834.

2. Singal AG, Kanwal F, Llovet JM. Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(12):864–884. https://doi.org/10.1038/s41571-023-00825-3.

3. Kardashian A, Serper M, Terrault N, Nephew LD. Health disparities in chronic liver disease. Hepatology. 2023;77(4):1382–1403. https://doi.org/10.1002/hep.32743.

4. Rich NE. Changing Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma Within the United States and Worldwide. Surg Oncol Clin N Am. 2024;33(1):1–12. Available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12150546/.

5. Цуканов ВВ, Осипенко МФ, Белобородова ЕВ, Ливзан МА, Хлынов ИБ, Алексеенко СА и др. Практические аспекты клинических проявлений, патогенеза и терапии алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени: мнение экспертов. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(4):7–13. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2023-33-4-7-13.

6. GBD 2021 Causes of Death Collaborators. Global burden of 288 causes of death and life expectancy decomposition in 204 countries and territories and 811 subnational locations, 1990–2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2024;403(10440):2100–2132. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00367-2.

7. Zeng RW, Ong CEY, Ong EYH, Chung CH, Lim WH, Xiao J et al. Global Prevalence, Clinical Characteristics, Surveillance, Treatment Allocation, and Outcomes of Alcohol-Associated Hepatocellular Carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(12):2394–2402.e15. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2024.06.026.

8. Hwang SY, Danpanichkul P, Agopian V, Mehta N, Parikh ND, Abou-Alfa GK et al. Hepatocellular carcinoma: updates on epidemiology, surveillance, diagnosis and treatment. Clin Mol Hepatol. 2025;31(Suppl.):S228–S254. https://doi.org/10.3350/cmh.2024.0824.

9. Broeckhoven E, Dallmeier K. Mission 2030: Toward universal hepatitis B immunization. Hum Vaccin Immunother. 2025;21(1):2473222. https://doi.org/10.1080/21645515.2025.2473222.

10. Pedrana A, Howell J, Scott N, Schroeder S, Kuschel C, Lazarus JV et al. Global hepatitis C elimination: an investment framework. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(10):927–939. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30010-8.

11. GBD 2020 Alcohol Collaborators. Population-level risks of alcohol consumption by amount, geography, age, sex, and year: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2020. Lancet. 2022;400(10347):185–235. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00847-9.

12. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77(4):1335–1347. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000004.

13. Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S. Hepatology. 2014;59(6):2188–2195. https://doi.org/10.1002/hep.26986.

14. Younossi Z, Stepanova M, Ong JP, Jacobson IM, Bugianesi E, Duseja A et al. Global Nonalcoholic Steatohepatitis Council. Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Fastest Growing Cause of Hepatocellular Carcinoma in Liver Transplant Candidates. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(4):748–755.e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.05.057.

15. Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D, Lochan R, Graham J, Das D et al. Hepatocellular cancer: the impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team. J Hepatol. 2014;60(1):110–117. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.08.011.

16. Pais R, Fartoux L, Goumard C, Scatton O, Wendum D, Rosmorduc O, Ratziu V. Temporal trends, clinical patterns and outcomes of NAFLD-related HCC in patients undergoing liver resection over a 20-year period. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(9):856–863. https://doi.org/10.1111/apt.14261.

17. Cho EJ, Kwack MS, Jang ES, You SJ, Lee JH, Kim YJ et al. Relative etiological role of prior hepatitis B virus infection and nonalcoholic fatty liver disease in the development of non-B non-C hepatocellular carcinoma in a hepatitis B-endemic area. Digestion. 2011;84(Suppl. 1):17–22. https://doi.org/10.1159/000333210.

18. Liew ZH, Goh GB, Hao Y, Chang PE, Tan CK. Comparison of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cryptogenic Versus Hepatitis B Etiology: A Study of 1079 Cases Over 3 Decades. Dig Dis Sci. 2019;64(2):585–590. https://doi.org/10.1007/s10620-018-5331-x.

19. Parola M, Pinzani M. Liver fibrosis in NAFLD/NASH: from pathophysiology towards diagnostic and therapeutic strategies. Mol Aspects Med. 2024;95:101231. https://doi.org/10.1016/j.mam.2023.101231.

20. Chen Y, Deng X, Li Y, Han Y, Peng Y, Wu W et al. Comprehensive molecular classification predicted microenvironment profiles and therapy response for HCC. Hepatology. 2024;80(3):536–551. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000869.

21. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745.

22. Sangro B, Chan SL, Kelley RK, Lau G, Kudo M, Sukeepaisarnjaroen W et al. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(5):448–457. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.02.005.

23. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Cheng AL et al. Overall survival and objective response in advanced unresectable hepatocellular carcinoma: A subanalysis of the REFLECT study. J Hepatol. 2023;78(1):133–141. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.09.006.

24. Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862–873. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.11.030.

25. Yau T, Kaseb A, Cheng AL, Qin S, Zhu AX, Chan SL et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): final results of a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(4):310–322. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00454-5.

26. Yau T, Park JW, Finn RS, Cheng AL, Mathurin P, Edeline J et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):77–90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00604-5.

27. Llovet JM, Kudo M, Merle P, Meyer T, Qin S, Ikeda M et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1399–1410. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00469-2.

28. Galle PR, Decaens T, Kudo M, Qin S, Fonseca L, Sangro B et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as firstline treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2024;42(17):LBA4008-LBA4008. https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA4008.

29. Su CW, Teng W, Lin PT, Jeng WJ, Chen KA, Hsieh YC et al. Similar efficacy and safety between lenvatinib versus atezolizumab plus bevacizumab as the first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer Med. 2023;12(6):7077–7089. https://doi.org/10.1002/cam4.5506.

30. Kim BK, Cheon J, Kim H, Kang B, Ha Y, Kim DY et al. Atezolizumab/Bevacizumab vs. Lenvatinib as First-Line Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Real-World, Multi-Center Study. Cancers. 2022;14(7):1747. https://doi.org/10.3390/cancers14071747.

31. Persano M, Rimini M, Tada T, Suda G, Shimose S, Kudo M et al. Sequential therapies after atezolizumab plus bevacizumab or lenvatinib first-line treatments in hepatocellular carcinoma patients. Eur J Cancer. 2023;189:112933. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.05.021.

32. Rimini M, Rimassa L, Ueshima K, Burgio V, Shigeo S, Tada T et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: an international propensity score matching analysis. ESMO Open. 2022;7(6):100591. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100591.

33. Casadei-Gardini A, Rimini M, Tada T, Suda G, Shimose S, Kudo M et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a large real-life worldwide population. Eur J Cancer. 2023;180:9–20. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.11.017.

34. Маевская МВ, Новрузбеков МС, Боровков ИМ, Трофимова ДГ, Жаркова МС, Луньков ВД и др. Структура пациентов с гепатоцеллюлярным раком (анализ данных двух специализированных центров). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(2):58–67. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-2-58-67.

35. Петкау ВВ, Бессонова ЕН, Бредер ВВ, Киселев ЕА, Киселева КЕ. Общая выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой различной этиологии? Практическая онкология. 2023;24(1):70–79. https://doi.org/10.31917/2401071.

36. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

37. Casadei-Gardini A, Rimini M, Kudo M, Shimose S, Tada T, Suda G et al. Real Life Study of Lenvatinib Therapy for Hepatocellular Carcinoma: RELEVANT Study. Liver Cancer. 2022;11(6):527–539. https://doi.org/10.1159/000525145.