Эффективность и безопасность ингибитора тирозинкиназы второго поколения бозутиниба в терапии хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе

Введение. Ингибиторы ABL тирозинкиназы (ИТК) существенно улучшили результаты терапии пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Бозутиниб является ИТК второго поколения, который показал высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях как в первой, так и в последующих линиях терапии ХМЛ.

Цель. Оценить долгосрочную эффективность и безопасность бозутиниба в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В данное ретроспективное исследование включены все пациенты в первой хронической фазе ХМЛ, когда-либо получавшие терапию препаратом бозутиниб в качестве 1-го, 2-го или 3-го ИТК. В качестве 1-го ИТК бозутиниб принимали всего 4 пациента (мужчин – 2) в возрасте от 30 до 41 года. Бозутиниб после неудачи терапии иматинибом или 2 ИТК получали, соответственно, 19 пациентов (мужчин – 12) с медианой возраста 50 (31–71) и 17 пациентов (мужчин – 8)  с медианой возраста 49,8 (21–70) на момент начала приема препарата. Большинство пациентов, получавших бозутиниб как 2-й или 3-й ИТК, имели длительный анамнез ХМЛ и большинство из них были резистентны к предшествующим ИТК.

Результаты. В группе пациентов, получавших бозутиниб в первой линии терапии ХМЛ, все четверо достигли полного гематологического ответа (ПГО), а полный цитогенетический ответ (ПЦО) и большой молекулярный ответ (БМО) получили трое (75%) из них. Все трое продолжали терапию более 16 лет без значимых побочных эффектов. При назначении бозутиниба после неудачи терапии только иматинибом или 2 ИТК, ПГО был достигнут у большинства пациентов, а большой цитогенетический ответ (БЦО) – в 7/19 (36,8%) и 6/17 (35,3%) случаях. За время наблюдения медиана общей выживаемости не была достигнута. Случаев отмены бозутиниба из-за непереносимости препарата было мало. Длительный прием препарата не приводил к серьезным отсроченным побочным эффектам, в том числе со стороны сердца и сосудов, связанным с терапией бозутинибом.

Выводы. Таким образом, в нашей группе пациентов при длительном наблюдении бозутиниб показал не только высокую частоту достижения оптимального ответа во всех линиях терапии в хронической фазе ХМЛ, но и отсутствие тяжелых отдаленных осложнений как гематологических, так и негематологических.

1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O’Brien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341(3):164–172. https://doi.org/10.1056/NEJM199907153410306.

2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1031–1037. https://doi.org/10.1056/NEJM200104053441401.

3. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L et al. Sixyear follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009;23(6):1054–1061. https://doi.org/10.1038/leu.2009.38.

4. Зарицкий АЮ, Ломаиа ЕГ, Виноградова ОЮ, Дружкова ГА, Колошейнова ТИ, Лория СС и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Ph-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический архив. 2007;79(8):17–22. Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17926465/.

5. Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M, Stagno F, Iurlo A, Albano F, Abruzzese E et al. Long-term outcome of chronic myeloid leukemia patients treated frontline with imatinib. Leukemia. 2015;29(9):1823–1831. https://doi.org/10.1038/leu.2015.152.

6. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–2541. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055229.

7. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O’Brien S, Wassmann B et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–2551. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055104.

8. Silver RT. Predictive value of in vitro mutation data to guide second-generation tyrosine kinase inhibitor selection: ready for prime time? Oncologist. 2011;16(5):554–558. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0297.

9. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Lobo C et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251–2259. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0912614.

10. Kantarjian H, Shah N, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260–2270. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1002315.

11. Лазорко НС, Ломаиа ЕГ, Романова ЕГ, Сбитякова ЕИ, Мачюлайтене ЕР, Бутылин ПА, Зарицкий АЮ. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–308. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.

12. Давыдкин ИЛ, Наумова КВ, Осадчук АМ, Золотовская ИА, Данилова ОЕ, Степанова ТЮ и др. Кардиоваскулярная токсичность ингибиторов тирозинкиназы у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):378–387. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2018-11-4-378-387.

13. Kaddoura R, Dabdoob WA, Ahmed K, Yassin MA. A practical guide to managing cardiopulmonary toxicities of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Front Med. 2023;10:1163137. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1163137.

14. Aghel N, Delgado DH, Lipton JH. Cardiovascular toxicities of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: preventive strategies and cardiovascular surveillance. Vasc Health Risk Manag. 2017;13:293–303. https://doi.org/10.2147/vhrm.s108874.

15. Kim TD, Rea D, Schwarz M, Grille P, Nicolini FE, Rosti G et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia. 2013;27(6):1316–1321. https://doi.org/10.1038/leu.2013.70.

16. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–984. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0776-2.

17. Puttini M, Coluccia AM, Boschelli F, Cleris L, Marchesi E, Donella-Deana A et al. In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinib-resistant Bcr-Abl+ neoplastic cells. Cancer Res. 2006;66(23):11314–11322. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-1199.

18. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, Magistroni V, Perini P, Marega M et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol. 2009;27(3):469–471. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.8853.

19. Kantarjian HM, Cortes JE, Kim DW, Khoury HJ, Brümmendorf TH, Porkka K et al. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood. 2014;123(9):1309–1318. https://doi.org/10.1182/blood-2013-07-513937.

20. Latagliata R, Attolico I, Trawinska MM, Capodanno I, Annunziata M, Elena C. Bosutinib in the real-life treatment of chronic myeloid leukemia patients aged >65 years resistant/intolerant to previous tyrosine-kinase inhibitors. Hematol Oncol. 2021;39(3):401–408. https://doi.org/10.1002/hon.2851.

21. Туркина АГ, Зарицкий АЮ, Шуваев ВА, Челышева ЕЮ, Ломаиа ЕГ, Морозова ЕВ и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

22. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, Dmoszynska A, Wong RS, Rossiev V et al. Safety of bosutinib versus imatinib in the phase 3 BELA trial in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2014;89(10):947–953. https://doi.org/10.1002/ajh.23788.

23. Brümmendorf TH, Cortes JE, de Souza CA, Guilhot F, Duvillié L, Pavlov D et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia: results from the 24-month follow-up of the BELA trial. Br J Haematol. 2015;168(1):69–81. https://doi.org/10.1111/bjh.13108.

24. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, Mauro MJ, Chuah C, Kim DW et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2018;36(3):231–237. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.7162.

25. Brümmendorf TH, Cortes JE, Milojkovic D, Gambacorti-Passerini C, Clark RE, le Coutre P et al. BFORE study investigators. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: final results from the BFORE trial. Leukemia. 2022;36(7):1825–1833. https://doi.org/10.1038/s41375-022-01589-y.

26. Gambacorti-Passerini C, Brümmendorf TH, Kim DW, Turkina AG, Masszi T, Assouline S et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up. Am J Hematol. 2014;89(7):732–742. https://doi.org/10.1002/ajh.23728.

27. Gambacorti-Passerini C, Brummendorf TH , Kim DW, Goh YT, Dyagil YS, Pagnano K et al. Second-line bosutinib (BOS) for patients (pts) with chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML): final 10-year results of a phase 1/2 study. J Clin Oncol. 2021;39(Suppl 15):7009. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7009.

28. Chitanava T, Matvienko I, Shuvaev V, Voloshin S, Martynkevich I, Vlasova Y et al. Long-term outcomes of third-line therapy with tyrosine kinase inhibitors in chronic phase chronic myeloid leukemia: A real-life experience. Front Oncol. 2023;13:1138683. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1138683.

29. Ломаиа ЕГ, Шуваев ВА, Читанава ТВ, Матвиенко ЮД, Мартынкевич ИС, Волошин СВ и др. Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):271–281. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2022-15-3-271-281.

30. Туркина АГ, Кузьмина ЕА, Ломаиа ЕГ, Морозова ЕВ, Челышева ЕЮ, Шухов ОА и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):54–68. https://doi.org/10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68.

31. Hochhaus A, Gambacorti-Passerini C, Abboud C, Gjertsen BT, Brümmendorf TH, Smith BD et al. Bosutinib for pretreated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: primary results of the phase 4 BYOND study. Leukemia. 2020;34(8):2125–2137. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0915-9.