DPYD-ассоциированная токсичность в терапии рака желудка: клинический случай

С учетом высокой распространенности и смертности от рака желудка в мировой популяции интерес к терапии данного заболевания растет. Стандартом лечения местнораспространенного рака желудка является комбинированный метод, включающий в себя радикальное хирургическое вмешательство с периоперационной полихимиотерапией (ПХТ). При злокачественном новообразовании желудка с отдаленными метастазами и/или индексом перитонеального канцероматоза более 7, как и при местнораспространенной стадии, используется ПХТ на основе фторпиримидинов (ФП) (5-фторурацил, капецитабин), для которых характерно частое развитие токсических реакций. Анализ зарубежных литературных данных с представленными клиническими случаями токсичности ФП продемонстрировал, что характерными нежелательными явлениями при применении ФП являются диарея, тошнота/рвота, мукозиты, миелосупрессия, нейротоксичность и ладонно-подошвенный синдром. Примерно у 20–30% пациентов, получающих ФП, наблюдается тяжелая токсичность, которая может привести к летальному исходу в 1% случаев, при этом основной причиной является дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы. В связи с отсутствием рекомендаций по тестированию мутаций и полиморфизмов в гене DPYD при раке желудка в Российской Федерации актуальна информация о терапии токсических постхимиотерапевтических явлений в отдельных клинических случаях. Особый интерес представляет клиническое наблюдение пациентки 43 лет с морфологически верифицированной аденокарциномой желудка, индексом перитонеального канцероматоза 7 и отсутствием иных отдаленных метастазов. После трех реализованных курсов химиотерапии с включением 5-фторурацила и оксалиплатина у пациентки развилась тяжелая гематологическая, гастроинтестинальная токсичность, полинейропатия, в связи с чем было выполнено молекулярно-генетическое исследование – определение генотипа DPYD*2А/13, ассоциированного с высоким риском развития токсичности при ПХТ. По результатам исследования в гене DPYD выявлена герминальная миссенс-мутация NM_000110.4(DPYD): c.2194G>A (p.Val732Ile). Представленный анализ информации научных источников и данные собственного клинического наблюдения демонстрируют необходимость оценки статуса гена DPYD у пациентов с раком желудка, подлежащих терапии ФП. Также остается открытым вопрос регистрации антидота к 5-фторурацилу и капецитабину – триацетата уридина – в Российской Федерации.

1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834.

2. Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020;396(10251):635–648. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31288-5.

3. Röcken C. Predictive biomarkers in gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(1):467–481. https://doi.org/10.1007/s00432-022-04408-0.

4. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, Лисичникова ИВ (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2023. 275 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/zis-2022-elektronnaya-versiya.pdf.

5. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. 276 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/zis-2023.pdf.

6. Wu LW, Jang SJ, Shapiro C, Fazlollahi L, Wang TC, Ryeom SW, Moy RH. Diffuse Gastric Cancer: A Comprehensive Review of Molecular Features and Emerging Therapeutics. Target Oncol. 2024;19(6):845–865. https://doi.org/10.1007/s11523-024-01097-2.

7. Lauren P. The Two Histological Main Types of Gastric Carcinoma: Diffuse and So-Called Intestinal-Type Carcinoma. An Attempt at a Histo-Clinical Classification. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31–49. https://doi.org/10.1111/apm.1965.64.1.31.

8. Chen YC, Fang WL, Wang RF, Liu CA, Yang MH, Lo SS et al. Clinicopathological Variation of Lauren Classification in Gastric Cancer. Pathol Oncol Res. 2016;22(1):197–202. https://doi.org/10.1007/s12253-015-9996-6.

9. Бесова НС, Калинин АЕ, Неред СН, Трякин АА, Гамаюнов СВ, Козлов НА и др. Рак желудка: клинические рекомендации. М.; 2020. 83 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/574_1.

10. Thomassen I, van Gestel YR, van Ramshorst B, Luyer MD, Bosscha K, Nienhuijs SW et al. Peritoneal carcinomatosis of gastric origin: A population-based study on incidence, survival and risk factors. Int J Cancer. 2014;134(3):622–628. https://doi.org/10.1002/ijc.28373.

11. Gingrich A, Manguso N, Zuckerman R. Treatment of Gastric Cancer Carcinomatosis. Surg Clin North Am. 2025;105(1):95–107. https://doi.org/10.1016/j.suc.2024.06.008.

12. Ong CS, Gao JL, Tan YJ. Capecitabine related neurotoxicity: Clinical and radiologic features. J Neurol Sci. 2022;442:120444. https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120444.

13. Iscan D, Tolay R, Bayram E, Demir T, Bicakci S. Capecitabine-related neurotoxicity presenting with agraphia. J Oncol Pharm Pract. 2023;29(3):746–749. https://doi.org/10.1177/10781552221116329.

14. van Kuilenburg AB. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil. Eur J Cancer. 2004;40(7):939–950. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2003.12.004.

15. Pan X, Wang C, Wang F, Li P, Hu Z, Shan Y, Zhang J. Development of 5-Fluorouracil derivatives as anticancer agents. Curr Med Chem. 2011;18(29):4538–4556. https://doi.org/10.2174/092986711797287584.

16. Wei X, Elizondo G, Sapone A, McLeod HL, Raunio H, Fernandez-Salguero P, Gonzalez FJ. Characterization of the human dihydropyrimidine dehydrogenase gene. Genomics. 1998;51(3):391–400. https://doi.org/10.1006/geno.1998.5379.

17. Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015;16(16):1639–1650. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00286-7.

18. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, Barbarino J, Schellens JHM, Swen JJ et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210–216. https://doi.org/10.1002/cpt.911.

19. Wei Y, Yang P, Cao S, Zhao L. The combination of curcumin and 5-fluorouracil in cancer therapy. Arch Pharm Res. 2018;41(1):1–13. https://doi.org/10.1007/s12272-017-0979-x.

20. Diasio RB, Offer SM. Testing for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency to Individualize 5-Fluorouracil Therapy. Cancers. 2022;14(13):3207. https://doi.org/10.3390/cancers14133207.

21. Ishiguro M, Takenaka R, Ogura K, Hiratsuka A, Takeda H, Kawai D et al. A Japanese Patient with Gastric Cancer and Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency Presenting with DPYD Variants. Acta Med Okayama. 2020;74(6):557–562. https://doi.org/10.18926/AMO/61217.

22. Mukherji D, Massih SA, Tfayli A, Kanso M, Faraj W. Three different polymorphisms of the DPYD gene associated with severe toxicity following administration of 5-FU: a case report. J Med Case Rep. 2019;13(1):76. https://doi.org/10.1186/s13256-019-2013-z.

23. Loriot MA, Ciccolini J, Thomas F, Barin-Le-Guellec C, Royer B, Milano G et al. Dihydropyrimidine déhydrogenase (DPD) deficiency screening and securing of fluoropyrimidine-based chemotherapies: Update and recommendations of the French GPCO-Unicancer and RNPGx networks. Bull Cancer. 2018;105(4):397–407. (In French) https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.02.001.

24. Thompson JT, Wood DM, Dargan PI. Review of the fluoropyrimidine antidote uridine triacetate. Br J Clin Pharmacol. 2025;91(3):615–627. https://doi.org/10.1111/bcp.16319.