Прогнозирование вероятности возникновения отсроченных осложнений после введения препаратов на основе PLA

Введение. Филлеры на основе поли-L-молочной кислоты (PLA) корректируют потерю объема кожи, стимулируя фибробласты к синтезу коллагена. Ткани вокруг места инъекции PLA накапливают макрофаги CD68+ и фибробласты CD90+. Они также повышают уровни TGF-β1 и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (TIMP1), которые способствуют отложению коллагена I и III. Одним из серьезных осложнений после введения филлеров на основе поли-L-молочной кислоты (PLA) является гранулематозное воспаление. Генетическое тестирование представляет большой интерес с точки зрения прогнозирования как эффективности косметологических процедур, так и их безопасности.

Цель. Определить генетическую предрасположенность к нежелательному фиброзу и вероятность развития гранулематозного воспаления (реакции на инородное тело) после введения препаратов на основе PLA.

Материалы и методы. В пилотном исследовании участвовало 54 пациента женского пола, которым были проведены процедуры векторного лифтинга препаратом на основе PLA и проведено генетическое тестирование. Материалом для молекулярно-генетического исследования служил буккальный эпителий. ПЦР проводили с помощью амплификатора Rotor Gene Q (Qiagen, Германия).

Результаты. В ходе проведенного исследования были четко определены закономерности развития гранулематозного воспаления у пациентов с полиморфизмом генов IL-4 и IL-13. Сравнение двух групп показало, что маркеры rs2243250_IL-4 и rs20541_IL-13 имеют статистически значимые различия (p < 0,05), что указывает на их потенциальную связь с осложнениями. Корреляционный анализ подтвердил наличие умеренной положительной взаимосвязи между осложнениями в виде отсроченной гранулематозной реакции на введение филлера на основе PLA и вариантом гена rs2243250_IL-4_TT (Rm = 0,480, p = 0,020*), что подчеркивает его значимость в данной выборке.

Выводы. Результаты анализа показывают, что наличие полиморфизма и замены в двух аллелях в варианте гена rs2243250_ IL-4_TT значительно увеличивает риск неблагоприятного исхода.

1. Parola M, Pinzani M. Pathophysiology of Organ and Tissue Fibrosis. Mol Aspects Med. 2019;65:1. https://doi.org/10.1016/j.mam.2019.02.001.

2. Henderson NC, Rieder F, Wynn TA. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 2020;587(7835):555–566. https://doi.org/10.1038/s41586-0202938-9.

3. Zhao X, Kwan JYY, Yip K, Liu PP, Liu FF. Targeting metabolic dysregulation for fibrosis therapy. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(1):57–75. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0040-5.

4. Perez OA, Berman B. Cytokines and Chemokines. In: Gaspari A, Tyring S (eds.). Clinical and Basic Immunodermatology. Springer London; 2002.

5. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(8):a028456. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028456.

6. Johnson BZ, Stevenson AW, Prêle CM, Fear MW, Wood FM. The Role of IL-6 in Skin Fibrosis and Cutaneous Wound Healing. Biomedicines. 2020;8(5):101. https://doi.org/10.3390/biomedicines8050101.

7. Dalwadi H, Krysan K, Heuze-Vourc’h N, Dohadwala M, Elashoff D, Sharma S et al. Cyclooxygenase-2-dependent activation of signal transducer and activator of transcription 3 by interleukin-6 in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(21):7674–7682. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-1205.

8. Johnson DE, O’Keefe RA, Grandis JR. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(4):234–248. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2018.8.

9. Moodley YP, Misso NL, Scaffidi AK, Fogel-Petrovic M, McAnulty RJ, Laurent GJ et al. Inverse effects of interleukin-6 on apoptosis of fibroblasts from pulmonary fibrosis and normal lungs. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(4):490–498. https://doi.org/10.1165/rcmb.2002-0262OC.

10. Li W, He P, Huang Y, Li YF, Lu J, Li M et al. Selective autophagy of intracellular organelles: recent research advances. Theranostics. 2021;11(1):222–256. https://doi.org/10.7150/thno.49860.

11. Takagaki Y, Lee SM, Dongqing Z, Kitada M, Kanasaki K, Koya D. Endothelial autophagy deficiency induces IL6 – dependent endothelial mesenchymal transition and organ fibrosis. Autophagy. 2020;16(10):1905–1914. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1713641.

12. Chen R, Sun Y, Cui X, Ji Z, Kong X, Wu S et al. Autophagy promotes aortic adventitial fibrosis via the IL-6/Jak1 signaling pathway in Takayasu’s arteritis. J Autoimmun. 2019;99:39–47. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.01.010.

13. Noble PW, Barkauskas CE, Jiang D. Pulmonary fibrosis: patterns and perpetrators. J Clin Invest. 2012;122(8):2756–2762. https://doi.org/10.1172/JCI60323.

14. Saito F, Tasaka S, Inoue K, Miyamoto K, Nakano Y, Ogawa Y et al. Role of interleukin-6 in bleomycin-induced lung inflammatory changes in mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008;38(5):566–571. https://doi.org/10.1165/ rcmb.2007-0299OC.

15. Gurtner GC, Werner S, Barrandon Y, Longaker MT. Wound repair and regeneration. Nature. 2008;453(7193):314–321. https://doi.org/10.1038/nature07039.

16. Profyris C, Tziotzios C, Do Vale I. Cutaneous scarring: Pathophysiology, molecular mechanisms, and scar reduction therapeutics Part I. The molecular basis of scar formation. J Am Acad Dermatol. 2002;66(1):1–10. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2011.05.055.

17. Landén NX, Li D, Ståhle M. Transition from inflammation to proliferation: a critical step during wound healing. Cell Mol Life Sci. 2016;73:3861–3885. https://doi.org/

18. Laurent P, Jolivel V, Manicki P, et al.Immune-mediated repair: A matter of plasticity. Front Immunol. 2017;8(20):1–8. https://doi.org/10.1007/s00018-016-2268-0.

19. Sidgwick GP, Bayat A. Extracellular matrix molecules implicated in hypertrophic and keloid scarring. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(2):141–152. https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2011.04200.x.

20. Darby IA, Laverdet B, Bonté F, Desmoulière A. Fibroblasts and myofibroblasts in wound healing. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2014;7:301–311. https://doi.org/10.2147/CCID.S50046.

21. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2019;214(2):199–210. https://doi.org/10.1002/path.2277.

22. Bhogal RK, Stoica CM, McGaha TL, Bona CA. Molecular aspects of regulation of collagen gene expression in fibrosis. J Clin Immunol. 2005;25(6):592–603. https://doi.org/10.1007/s10875-005-7827-3.

23. Marshall CD, Hu MS, Leavitt T, Barnes LA, Lorenz HP, Longaker MT. Cutaneous Scarring: Basic Science, Current Treatments, and Future Directions. Adv Wound Care. 2018;7(2):29–45. https://doi.org/10.1089/wound.2016.0696.

24. Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med. 2012;18(7):1028–1040. https://doi.org/10.1038/nm.2807.

25. Jagdeo J, Shumaker PR. Traumatic Scarring. JAMA Dermatol. 2017;153(3):364. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2016.5232.

26. Luzina IG, Atamas SP. Fibrotic Skin Diseases. In: Gaspari A, Tyring S (eds.). Clinical and Basic Immunodermatology. Springer London; 2008.

27. Nguyen JK, Austin E, Huang A, Mamalis A, Jagdeo J. The IL-4/IL-13 axis in skin fibrosis and scarring: mechanistic concepts and therapeutic targets. Arch Dermatol Res. 2020;312(2):81–92. https://doi.org/10.1007/s00403-019-01972-3.

28. Huang X-L, Wang Y-J, Yan J-W, Wan YN, Chen B, Li BZ et al. Role of antiinflammatory cytokines IL-4 and IL-13 in systemic sclerosis. Inflamm Res. 2015;64(3-4):151–159. https://doi.org/10.1007/s00011-015-0806-0.

29. Oriente A, Fedarko NS, Pacocha SE, Huang SK, Lichtenstein LM, Essayan DM. Interleukin-13 modulates collagen homeostasis in human skin and keloid fibroblasts. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(3):988–994. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10688614.

30. Zhu Z, Ding J, Shankowsky HA, Tredget EE. The molecular mechanism of hypertrophic scar. J Cell Commun Signal. 2012;7(4):239–252. https://doi.org/10.1007/s12079-013-0195-5.

31. Oh S, Lee JH, Kim HM, Batsukh S, Sung MJ, Lim TH et al. Poly-L-Lactic Acid Fillers Improved Dermal Collagen Synthesis by Modulating M2 Macrophage Polarization in Aged Animal Skin. Cells. 2023;12(9):1320. https://doi.org/10.3390/cells12091320.

32. Stein P, Vitavska O, Kind P, Hoppe W, Wieczorek H, Schürer NY. The biological basis for poly-L-lactic acid-induced augmentation. J Dermatol Sci. 2015;78(1):26–33. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2015.01.012.

33. Duggan S, Essig F, Hünniger K, Mokhtari Z, Bauer L, Lehnert T et al. Neutrophil activation by Candida glabrata but not Candida albicans promotes fungal uptake by monocytes. Cell Microbiol. 2015;17(9):1259–1276. https://doi.org/10.1111/cmi.12443.

34. Reedy JL, Negoro PE, Feliu M, Lord AK, Khan NS, Lukason DP et al. The carbohydrate lectin receptor dectin-1 mediates the immune response to exserohilum rostratum. Infect Immun. 2017;85(3):e00903–e00916. https://doi.org/10.1128/IAI.00903-16.

35. Heung LJ. Monocytes and the host response to fungal pathogens. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:34. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00034.

36. Suzuki K, Meguro K, Nakagomi D, Nakajima H. Roles of alternatively activated M2 macrophages in allergic contact dermatitis. Allergol Int. 2017;66(3):392–397. https://doi.org/10.1016/j.alit.2017.02.015.

37. Ma P-F, Gao C-C, Yi J, Zhao J-L, Liang S-Q, Zhao Y et al. Cytotherapy with M1-polarized macrophages ameliorates liver fibrosis by modulating immune microenvironment in mice. J Hepatol. 2017;67(4):770–779. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.05.022.

38. Oh S, Rho N-K, Byun K-A, Yang JY, Sun HJ, Jang M et al. Combined treatment of monopolar and bipolar radiofrequency increases skin elasticity by decreasing the accumulation of advanced glycated end products in aged animal skin. Int J Mol Sci. 2022;23(6):2993. https://doi.org/10.3390/ijms23062993.