Фиброз печени как основной прогностический фактор хронических заболеваний печени и ключевая мишень фармакотерапии

Введение. Согласно литературным данным, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – самая распространенная патология печени в России и в мире. Прогноз пациента определяется стадией фиброза печени (ФП). Печеночный фиброгенез – потенциально обратимый процесс, требующий своевременной терапии.

Цель. Представить современные сведения о распространенности ФП, механизмах его развития и возможностях лечения у пациентов с НАЖБП с практической оценкой антифибротического эффекта комбинации эссенциального фосфолипида (ЭФ) и глицирризиновой кислоты (ГК).

Материалы и методы. В исследование были включены 83 человека (средний возраст – 61,4 ± 3,27 года, соотношение мужчин и женщин – 65:18, индекс массы тела – не более 40 кг/м²). Оценка стадии фиброзных изменений в печени проводилась на основании динамической ультразвуковой транзиентной фиброэластографии со сдвиговой волной – до начала терапии, а также через 6 и 12 мес. лечения. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n = 39) получала фиксированную комбинацию ЭФ + ГК, 2-я (n = 44) – препарат ЭФ. У 59 человек преобладал стеатоз печени, у 24 – неалкогольный стеатогепатит.

Результаты. При оценке полугодовой терапии фиксированной комбинацией ЭФ + ГК в 1-й группе в течение 6 мес. выявлена достоверная регрессия показателей ФП, преимущественно отмечаемая при фиброзных изменениях стадии II. Спустя 12 мес. терапии фиксированной комбинацией ЭФ + ГК количество пациентов с ФП стадии II и III также достоверно регрессировало с 49 до 31% и с 38 до 23% соответственно. Монотерапия ЭФ продемонстрировала свою эффективность только при фиброзных изменениях стадии I.

Заключение. Замедление процессов фиброгенеза, а в некоторых случаях и их регресс, возможно при длительном применении комбинированного препарата ЭФ + ГК, который продемонстрировал свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях и в реальной клинической практике.

1. James SL, Abate D, Abate KH, Abay SM, Abbafati C, Abbas N et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789–1858. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32279-7.

2. Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79(2):516–537. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.017.

3. Teng ML, Ng CH, Huang DQ, Chan KE, Tan DJ, Lim WH et al. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl.):S32–S42. https://doi.org/10.3350/cmh.2022.0365.

4. Цуканов ВВ, Васютин АВ, Тонких ЮЛ, Онучина ЕВ, Петрунько ИЛ, Ржавичева ОС и др. Бремя заболеваний печени в современном мире. Некоторые показатели качества ведения больных с циррозом печени в Сибирском федеральном округе. Доктор.Ру. 2019;(3):6–10. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-158-3-6-10.

5. Ивашкин ВТ, Драпкина ОМ, Маевская МВ, Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Жаркова МС и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинические рекомендации. М.; 2024. 151 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/748_2.

6. Komova A, Maevskaya M, Ivashkin V. Prevalence of Liver Disease in Russia’s Largest City: A Populationbased Study. Am J Clin Med Res. 2014;2(5):99–102. https://doi.org/10.12691/ajcmr-2-5-2.

7. Cooke GS, Flower B, Cunningham E, Marshall AD, Lazarus JV, Palayew A et al. Progress towards elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission update. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(4):346–365. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00321-7.

8. Aydın MM, Akçalı KC. Liver fibrosis. Turk J Gastroenterol. 2018;29(1):14–21. https://doi.org/10.5152/tjg.2018.17330.

9. Roehlen N, Crouchet E, Baumert TF. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells. 2020;9(4):875. https://doi.org/10.3390/cells9040875.

10. Mihm S. Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPs): Molecular Triggers for Sterile Inflammation in the Liver. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3104. https://doi.org/10.3390/ijms19103104.

11. Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature. 2002;418(6894):191–195. https://doi.org/10.1038/nature00858.

12. Tian J, Avalos AM, Mao SY, Chen B, Senthil K, Wu H et al. Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE. Nat. Immunol. 2007;8(5):487–496. https://doi.org/10.1038/ni1457.

13. Li J, Wang FP, She WM, Yang CQ, Li L, Tu CT et al. Enhanced high-mobility group box 1 (HMGB1) modulates regulatory T cells (Treg)/T helper 17 (Th17) balance via toll-like receptor (TLR)-4-interleukin (IL)-6 pathway in patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2014;21(2):129–140. https://doi.org/10.1111/jvh.12152.

14. Li J, Zeng C, Zheng B, Liu C, Tang M, Jiang Y et al. HMGB1-induced autophagy facilitates hepatic stellate cells activation: A new pathway in liver fibrosis. Clin Sci. 2018;132(15):1645–1667. https://doi.org/10.1042/CS20180177.

15. Huebener P, Pradere JP, Hernandez C, Gwak GY, Caviglia JM, Mu X et al. The HMGB1/RAGE axis triggers neutrophil-mediated injury amplification following necrosis. J Clin Investig. 2015;125(2):539–550. https://doi.org/10.1172/JCI76887.

16. Feldstein AE, Canbay A, Angulo P, Taniai M, Burgart LJ, Lindor KD, Gores GJ. Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2003;125(2):437–443. https://doi.org/10.1016/S0016-5085(03)00907-7.

17. Zhan SS, Jiang JX, Wu J, Halsted C, Friedman SL, Zern MA, Torok NJ. Phagocytosis of apoptotic bodies by hepatic stellate cells induces NADPH oxidase and is associated with liver fibrosis in vivo. Hepatology. 2006;43(3):435–443. https://doi.org/10.1002/hep.21093.

18. Watanabe A, Hashmi A, Gomes DA, Town T, Badou A, Flavell RA, Mehal WZ. Apoptotic hepatocyte DNA inhibits hepatic stellate cell chemotaxis via toll-like receptor 9. Hepatology. 2007;46(5):1509–1518. https://doi.org/10.1002/hep.21867.

19. Musso G, Cassader M, Paschetta E, Gambino R. Bioactive Lipid Species and Metabolic Pathways in Progression and Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2018;155(2):282–302.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.06.031.

20. Chiappini F, Coilly A, Kadar H, Gual P, Tran A, Desterke C et al. Metabolism dysregulation induces a specific lipid signature of nonalcoholic steatohepatitis in patients. Sci Rep. 2017;7:46658. https://doi.org/10.1038/srep46658.

21. Chaurasia B, Summers SA. Ceramides – Lipotoxic Inducers of Metabolic Disorders. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(10):538–550. https://doi.org/10.1016/j.tem.2015.07.006.

22. Xiao F, Waldrop SL, Bronk SF, Gores GJ, Davis LS, Kilic G. Lipoapoptosis induced by saturated free fatty acids stimulates monocyte migration: A novel role for Pannexin1 in liver cells. Purinergic Signal. 2015;11(3):347–359. https://doi.org/10.1007/s11302-015-9456-5.

23. Gan LT, Van Rooyen DM, Koina ME, McCuskey RS, Teoh NC, Farrell GC. Hepatocyte free cholesterol lipotoxicity results from JNK1-mediated mitochondrial injury and is HMGB1 and TLR4-dependent. J Hepatol. 2014;61(6):1376–1384. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.024.

24. Ioannou GN, Haigh WG, Thorning D, Savard C. Hepatic cholesterol crystals and crown-like structures distinguish NASH from simple steatosis. J Lipid Res. 2013;54(5):1326–1334. https://doi.org/10.1194/jlr.M034876.

25. Mederacke I, Hsu CC, Troeger JS, Huebener P, Mu X, Dapito DH et al. Fate tracing reveals hepatic stellate cells as dominant contributors to liver fibrosis independent of its aetiology. Nat Commun. 2013;4:2823. https://doi.org/10.1038/ncomms3823.

26. Testerink N, Ajat M, Houweling M, Brouwers JF, Pully VV, van Manen HJ et al. Replacement of Retinyl Esters by Polyunsaturated Triacylglycerol Species in Lipid Droplets of Hepatic Stellate Cells during Activation. PLoS ONE. 2012;7(4):e34945. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034945.

27. Affo S, Yu LX, Schwabe RF. The Role of Cancer-Associated Fibroblasts and Fibrosis in Liver Cancer. Annu Rev Pathol. 2017;12:153–186. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-052016-100322.

28. Kisseleva T, Cong M, Paik Y, Scholten D, Jiang C, Benner C et al. Myofibroblasts revert to an inactive phenotype during regression of liver fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(24):9448–9453. https://doi.org/10.1073/pnas.1201840109.

29. Krenkel O, Tacke F. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat Rev Immunol. 2017;17(5):306–321. https://doi.org/10.1038/nri.2017.11.

30. Tacke F, Zimmermann HW. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. J Hepatol. 2014;60(5):1090–1096. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.12.025.

31. Karlmark KR, Weiskirchen R, Zimmermann HW, Gassler N, Ginhoux F, Weber C et al. Hepatic recruitment of the inflammatory Gr1+ monocyte subset upon liver injury promotes hepatic fibrosis. Hepatology. 2009;50(1):261–274. https://doi.org/10.1002/hep.22950.

32. Marra F, Tacke F. Roles for Chemokines in Liver Disease. Gastroenterology. 2014;147(3):577–594.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.06.043.

33. Sahin H, Trautwein C, Wasmuth HE. Functional role of chemokines in liver disease models. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(12):682–690. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.168.

34. Liu C, Tao Q, Sun M, Wu JZ, Yang W, Jian P et al. Kupffer cells are associated with apoptosis, inflammation and fibrotic effects in hepatic fibrosis in rats. Lab Invest. 2010;90(12):1805–1816. https://doi.org/10.1038/labinvest.2010.123.

35. Гарбузенко ДВ. Аспекты патогенетической фармакотерапии портальной гипертензии при циррозе печени. Терапевтический архив. 2016;88(2):101–108. https://doi.org/10.17116/terarkh2016888101-108.

36. Gunarathne LS, Rajapaksha H, Shackel N, Angus PW, Herath CB. Cirrhotic portal hypertension: From pathophysiology to novel therapeutics. World J Gastroenterol. 2020;26(40):6111–6140. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i40.6111.

37. Taylor RS, Taylor RJ, Bayliss S, Hagström H, Nasr P, Schattenberg JM et al. Association Between Fibrosis Stage and Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2020;158(6):1611–1625.e12. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.01.043.

38. Suh SW, Choi YS. Influence of liver fibrosis on prognosis after surgical resection for resectable single hepatocellular carcinoma. ANZ J Surg. 2019;89(3):211–215. https://doi.org/10.1111/ans.14732.

39. Zhang JX, Li P, Chen Z, Lin H, Cai Z, Liao W, Pan Z. Impact of liver fibrosis score on prognosis after common therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma: a propensity score matching analysis. BMC Cancer. 2020;20:556. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07051-5.

40. Atta HM. Reversibility and heritability of liver fibrosis: Implications for research and therapy. World J Gastroenterol. 2015;21(17):5138–5148. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i17.5138.

41. Friedman SL, Pinzani M. Hepatic fibrosis 2022: Unmet needs and a blue-print for the future. Hepatology. 2022;75(2):473–488. https://doi.org/10.1002/hep.32285.

42. Atta H, El-Rehany M, Hammam O, Abdel-Ghany H, Ramzy M, Roderfeld M et al. Mutant MMP-9 and HGF gene transfer enhance resolution of CCl4-induced liver fibrosis in rats: role of ASH1 and EZH2 methyltransferases repression. PLoS ONE. 2014;9(11):e112384. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112384.

43. Iimuro Y, Nishio T, Morimoto T, Nitta T, Stefanovic B, Choi SK et al. Delivery of matrix metalloproteinase-1 attenuates established liver fibrosis in the rat. Gastroenterology. 2003;124(2):445–458. https://doi.org/10.1053/gast.2003.50063.

44. Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002;122(5):1303–1313. https://doi.org/10.1053/gast.2002.33023.

45. Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, Hann HW, Woessner M, Stephenson SL et al.. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology. 2003;124(1):105–117. https://doi.org/10.1053/gast.2003.50013.

46. Iredale JP. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J Clin Invest. 2007;117(3):539–548. https://doi.org/10.1172/JCI30542.

47. Krizhanovsky V, Yon M, Dickins RA, Hearn S, Simon J, Miething C et al. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell. 2008;134(4):657–667. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.06.049.

48. Liu X, Xu J, Brenner DA, Kisseleva T. Reversibility of Liver Fibrosis and Inactivation of Fibrogenic Myofibroblasts. Curr Pathobiol Rep. 2013;1(3):209–214. https://doi.org/10.1007/s40139-013-0018-7.

49. Guo M, Wang Z, Dai J, Fan H, Yuan N, Gao L et al. Glycyrrhizic acid alleviates liver fibrosis in vitro and in vivo via activating CUGBP1-mediated IFN-γ/ STAT1/Smad7 pathway. Phytomedicine. 2023;112:154587. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2022.154587.

50. Chen LP, Wu XQ, Zhang ZL, Wang L, Zhang F, Zheng SZ, Kong DS. Evaluate the effect of licorice on anti-liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Food Sci Technol. 2022;42:e103321. https://doi.org/10.1590/fst.103321.

51. Ивашкин ВТ, Бакулин ИГ, Богомолов ПО, Мациевич МВ, Гейвандова НИ, Корой ПВ и др. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Гепард» (PHG-M2/P02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(2):34–43. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-2-34-43.

52. Оковитый СВ, Никитин ИГ. Анализ безопасности применения глицирризиновой кислоты у человека. Эффективная фармакотерапия. 2023;19(8):92–103. Режим доступа: https://pharm-spb.ru/docs/pub/2023_Безопасность%20применения%20глицирризиновой%20кислоты%20у%20человека.pdf.