Синтез мелатонина и оценка его участия в функционировании женской репродуктивной системы

Введение. Репродуктивная система женщины встроена в сложную структуру нейроэндокринных и метаболических взаимоотношений. Мелатонин считается одним из ключевых факторов паракринной регуляции, участвует в регуляции основного обмена и репродукции путем избирательного взаимодействия с естественными лигандами, мембранными и клеточными рецепторами.

Цель. Обобщить современные научно доказанные сведения о влиянии мелатонина на организм и женскую репродуктивную систему.

Материалы и методы. Для подготовки обзора были использованы следующие базы данных: PubMed, Medline, eLIBRARY.RU, cyberleninka.ru, а также сайты издательств Springer и Elsevier.

Результаты. В течение суток в организме вырабатывается около 30 мкг мелатонина, из которых 80% синтезируется ночью. Было установлено, что существует система часовых генов (Period и Timeless) и кодируемых ими белков, зависимых от длительности светлого и темного периода суток, определяющих хронобиологические изменения всего организма. Основной синтез мелатонина не имеет фотопериодичности и постоянно осуществляется во всех периферических тканях организма. Мелатонин имеет множество изоформ, что обеспечивает избирательность его взаимодействия с естественными лигандами, различия в регуляции экспрессии рецепторов как в отдельных тканях, так и в процессе развития и старения организма. Известными в настоящее время генами, определяющими пути синтеза мелатонина, являются AA-NAT (арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза), DDC (AADC), ASMT, MTNR1A, MTNR1 (рецепторы 1A и 1B МТ) и GPR50 (рецептор 50, связанный с G-белком), кодирующие как синтезирующие ферменты, так и три основных рецептора мелатонина. Генетические мутации синтеза мелатонина приводят к снижению его уровня и активируют фермент 5-гидрокситриптофангидроксилазу, результатом чего является снижение синтеза серотонина и дофамина. Соотношение и количество нейротрансмиттеров определяют нейропсихическое состояние человека и влияют на все оси, регулирующие метаболизм и репродукцию.

Заключение. В репродуктивной системе мелатонин участвует в развитии и старении половой системы, патогенезе эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, бесплодии, фолликулогенезе, оплодотворении, имплантации, развитии гестационного сахарного диабета, ожирения, предменструального и климактерического синдрома.

1. Васендин ДВ. Медико-биологические эффекты мелатонина: некоторые итоги и перспективы изучения. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016;3(55):171–178. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/171-178.pdf.

2. Pittendrigh CS. Temporal organization: reflections of a Darwinian clockwatcher. Ann Rev Physiol. 1993;55(1):17–54. https://doi.org/10.1146/annurev.ph.55.030193.000313.

3. Качурина МС, Зайнетдинова ЛФ, Куренков ЕЛ. Влияние мелатонина на процессы клеточного обновления при генитальном эндометриозе. Современные проблемы науки и образования. 2018;(2). Режим доступа: https://s.science-education.ru/pdf/2018/2/27452.pdf.

4. Зыбина НН, Тихомирова ОВ. Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(4-2):92-98. https://doi.org/10.17116/jnevro20181184292.

5. Путилов А. Лауреаты нобелевской премии 2017 по физиологии или медицине – Дж. Холл, М. Росбаш, М. Янг. Природа. 2018;(1):81–88. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/ymkbdx.

6. Хабаров СВ, Стерликова НА. Мелатонин и его роль в циркадной регуляции репродуктивной функции (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. 2022;29(3):17–31. Режим доступа: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/2022/22B3.pdf.

7. Seson E, Oishi A, Jokers R. Melatonin receptors: molecular pharmacology and signaling in the context of systemic bias. Brit J. Pharmacol. 2018;175(16):3263–3280. https://doi.org/10.1111/bph.13950.

8. Москалева ПВ, Шнайдер НА, Насырова РФ. Ассоциация полиморфизмов генов DDC (AADC), AANAT и ASMT, кодирующих ферменты синтеза мелатонина, с риском развития психоневрологических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):151–157. https://doi.org/10.17116/jnevro2021121041151.

9. Джериева ИС, Бровкина СС, Решетников ИБ, Комурджянц МС, Зибарев АЛ, Тищенко ЮВ, Куркиева ФТ. Роль мелатонина и его рецепторов в регуляции метаболических процессов. Главный врач Юга России. 2022;(4):61–64. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-melatonina-i-egoretseptorov-v-regulyatsii-metabolicheskih-protsessov/viewer.

10. Бакшеев ВИ, Коломоец НМ. Мелатонин: место в системе нейрогуморальной регуляции у человека. Часть 2. Клиническая медицина. 2011;89(2):8–13. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/nultzl.

11. Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado ME, Lima-Cabello E, López LC et al. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions. Cell Mol Life Sci. 2014;71(16):2997–3025. https://doi.org/10.1007/s00018-014-1579-2.

12. Jonsson L, Junggren E, Bremer A, Pedersen S, Landen M, Turesson K et al. Screening of melatonin-related gene mutations in patients with autism spectrum disorders. BMC Med Genomics. 2010;3:10. Available at: https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/17558794-3-10.

13. Москалева ПВ, Шнайдер НА, Насырова РФ. Ассоциация полиморфизмов генов DDC (AADC), AANAT и ASMT, кодирующих ферменты синтеза мелатонина, с риском развития психоневрологических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):151–157. https://doi.org/10.17116/jnevro2021121041151.

14. Коновалов СС, Полякова ВО, Дробинцева АО, Кветной ИМ, Кветная ТВ, Линькова НС. Мелатонин: возможность анализа маркера возраст-ассоциированной патологии в буккальном эпителии и моче. Клиническая медицина. 2017;95(2):136–139. http://doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-136-139.

15. Романчук НП, Пятин ВФ. Мелатонин: нейрофизиологические и нейроэндокринные аспекты. Бюллетень науки и практики. 2019;5(7):71–85. https://doi.org/10.33619/2414-2948/44/08.

16. Андреева ЕН, Абсатарова ЮС. Нарушения мелатонинового статуса в гинекологической практике: патогенетические аспекты и терапевтические возможности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(6):48–53. https://doi.org/10.17116/rosakush20222206148.

17. Liu K, Yu W, Wei W., Zhang X, Tian Y, Sherif M et al. Melatonin reduces intramuscular fat deposition by promoting lipolysis and increasing mitochondrial function. J Lipid Res. 2019;60(4):767–782. https://doi.org/10.1194/jlr.M087619.

18. Riho-Ferreira F, Takahashi JS. Genomics of circadian rhythms in health and diseases. Genome Med. 2019;82. https://doi.org/10.1186/s13073-019-0704-0.

19. Дубинина ЕЕ, Щедрина ЛВ, Мазо ГЭ. Основные биохимические аспекты патогенеза депрессии. Часть 2. Успехи физиологических наук. 2021;52(1):31–48. Режим доступа: https://sciencejournals.ru/view-article.

20. Курбатова ИВ, Топчиева ЛВ, Немова НН. Циркадные гены и сердечно-сосудистые патологии. Труды Карельского научного центра РАН. 2014;(5):3–17. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/thjtpf.

21. Цветкова ЕС, Романцова ТИ, Полуэктов МГ, Рунова ГЕ, Глинкина ИВ, Фадеев ВВ. Значение мелатонина в регуляции метаболизма, пищевого поведения, сна и перспективы его применения при экзогенно-конституциональном ожирении. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):112–114. https://doi.org/10.14341/omet12279.

22. Нестерова МВ. Мелатонин – адаптоген с мультимодальными возможностями. Медицинский совет. 2015;(18):50–53. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/452.

23. Ovinu S, Buonfiglio DDK, Tchio K, Tosini G. Melatonin signals are a key regulator of glucose homeostasis and energy metabolism. Front. Endocrinology. 2019;10:488. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00488

24. Suofu Y, Li W, Jean-Alphonse FG, Jia J, Khattar NK, Li J et al. Dual role of mitochondria in producing melatonin and driving GPCR signaling to block cytochrome c release. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(38):E7997–E8006. https://doi.org/10.1073/pnas.1705768114.

25. Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP et al. XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity. Nature. 2019;569(7755):289–292. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1144-0.

26. Комаров ФИ, Малиновская НК, Рапопорт СИ. Хронобиология и хрономедицина. 2-е изд. М.: Изд-во Триада-Х; 2000. 488 с. Режим доступа: https://spblib.ru/en/catalog/-/books/11246661-khronobiologiya-i-khronomeditsina.

27. Соловьев ИА, Добровольская ЕВ, Москалев АА. Генетический контроль циркадианных ритмов и старение. Генетика. 2016;52(4):393–412. https://doi.org/10.7868/S001667581604010X.

28. Jenwitheesuk A, Nopparat C, Mukda S, Wongchitrat P, Govitrapong P. Melatonin regulates aging and neurodegeneration through energy metabolism, epigenetics, autophagy and circadian rhythm pathways. Int J Mol Sci. 2014;15(9):16848–16884. https://doi.org/10.3390/ijms150916848.

29. Delgado-Lara DL, González-Enríquez GV, Torres-Mendoza BM, González-Usigli H, Cárdenas-Bedoya J, Macías-Islas MA et al. The effect of melatonin administration on the clock genes PER1 and BMAL1 in patients with Parkinson’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110485. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110485.

30. Андреева ЕН, Григорян ОР, Абсатарова ЮС, Шереметьева ЕВ, Михеев РК. Мелатониновый статус у пациенток с ожирением и дисфункцией яичников в репродуктивном возрасте. Проблемы эндокринологии. 2022;68(1):94–100. https://doi.org/10.14341/probl12849.

31. Grimaldi B, Nakahata Y, Kaluzova M, Masubuchi S, Sassone-Corsi P. Chromatin remodeling, metabolism and circadian clocks: the interplay of CLOCK and SIRT1. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41(1):81–86. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2008.08.035.

32. Масютина АА, Гуменюк ЛН, Фатовенко ЮВ, Сорокина ЛЕ, Байрамова СС, Алексеенко АИ и др. Изменения микробиоты кишечника и их связь с кортизолом, мелатонином, интерлейкином-6 у лиц с хронической инсомнией. Вестник РГМУ. 2021;(2):19–26. Режим доступа: https://vestnik.rsmu.press/files/issues/vestnik.rsmu.press/2021/2021-2_ru.pdf.

33. Голоков ВА, Шнайдер НА, Николаева ТЯ, Голокова ЕА, Москалева ПВ, Насырова РФ. Мелатонин и беременность: нейрофизиология, влияние на патологические состояния матери и плода, участие в фетальном программировании (анализ литературы). Вестник Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова. Серия «Медицинские науки». 2019;(1):5–18. https://doi.org/10.25587/SVFU.2019.1(14).27471.

34. Nakao T, Morita H, Mayemura K, Amiya E, Inazima T, Saito U et al. Melatonin reduces vascular endothelial damage caused by angiotensin II due to its antioxidant properties. J Pineal Res. 2013;55(3):287–293. https://doi.org/10.1111/jpi.12071.

35. Ярмолинская МИ, Тхазаплижева СШ, Молотков АС, Ткаченко НН, Бородина ВЛ, Андреева НЮ и др. Мелатонин и наружный генитальный эндометриоз: роль в патогенезе и возможности применения в терапии заболевания. Журнал акушерства и женских болезней. 2019;68(3):51–60. https://doi.org/10.17816/JOWD68351-60.

36. Семенова НВ. Хронобиологические аспекты нарушений сна у женщин климактерического периода: роль мелатонина (обзор литературы). Acta Biomedica Scietifica. 2017;2(5):32–37. https://doi.org/10.12737/article_59e71aad2aa777.29348772.

37. Кузнецова ИВ. Менопаузальные симптомы и расстройства сна у женщин: возможности альтернативной терапии. Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2019;7(1):85–91. https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-11012.

38. Айламазян ЭК, Евсюкова ИИ, Ярмолинская МИ. Роль мелатонина в развитии гестационного сахарного диабета. Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(1):85–91. https://doi.org/10.17816/JOWD67185-91.

39. Арушанян ЭБ. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных). Проблемы эндокринологии. 2012;(3):35–40. https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/4687.

40. Fernando S, Wallace EM, Vollenhoven B, Lolatgis N, Hope N, Wong M et al. Melatonin in assisted reproductive technologies: a pilot double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. Front Endocrinol. 2018;9:545. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00545.

41. Вахлова ОС, Обоскалова ТА. Один из трендов оксидативной протекции в программах экстракорпорального оплодотворения. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020;14(4):502–514. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.140.

42. Вахлова ОС, Обоскалова ТА, Квашнина ЕВ, Мухлынина ЕА. Клиническая эффективность программы экстракорпорального оплодотворения на фоне преконцепционной подготовки с включением мелатонина. Акушерство и гинекология. 2022;(6):67–74. https://doi.org/10.18565/aig.2022.6.67-74.

43. Петров ЮА, Шелемех КЕ, Купина АД. Влияние мелатонина на репродуктивную систему в разные периоды жизни женщины. Мать и дитя в Кузбассе. 2021;2(85):26–31. Режим доступа: https://mednauki.ru/index.php/MD/article/view/542.