Кластерный анализ как новый подход к фенотипированию гипермобильного синдрома

Введение. Гипермобильность суставов (ГМС) представляет собой гетерогенное состояние, которое рассматривается как изолированное состояние, так и в сочетании с дисплазией соединительной ткани (ДСТ), тем не менее пациенты с ГМС имеют высокие риски развития ассоциированных состояний, но не получают должного лечения и соответствующей профилактики из-за сложностей в диагностике и классификации.

Цель. Провести фенотипирование ГМС с целью оптимизации диагностики.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 262, в т.ч. молодых мужчин (n = 35) и женщин (n = 227), средний возраст составил 21,86 ± 0,22 года. ГМС определялась по 9-балльной шкале Beighton (1998 г.). Фенотипические признаки ДСТ ‒ балльно-количественным методом (Т.И. Кадурина) были сформированы группы ГМС и контроля. Статистическая обработка данных осуществлялась в Microsoft Excel 2021, Statistica 13, среде R Studio. Поиск ассоциаций проводился с применением критерия Фишера X2, с поправкой Йетса. Для проведения кластерного анализа (КА) использовалась среда R Studio, алгоритм k-medoids, функция «pam» в R, библиотеки «cluster», «tidyverse», «factoextra», «NbClust», для валидации «clValid».

Результаты. ГМС ассоциировалась с фенотипическими признаками ДСТ, такими как долихостеномелия, хруст в суставах, гиперкифозы / гиперлордозы, низкий индекс массы тела (ИМТ), гиперэластичность кожи, птозы внутренних органов, гипотензия, миопия тяжелой степени. Далее был проведен КА, в результате чего были выделены 3 кластера. Кластер №1 включал ГМС, гиперкифозы / гиперлордозы и низкий ИМТ; кластер №2 – ГМС, гиперэластичность кожи и низкий ИМТ, а №3 ‒ обследуемые без ГМС, птозов, гиперэластичности кожи, гиперкифозов / гиперлордозов и с нормальным ИМТ.

Заключение. Обнаруженная путем КА неоднородность среди обследуемых с ГМС позволяет предположить, что фенотипы ГМС в общей выборке могут быть близки подтипам синдрома Элерса ‒ Данлоса или представлять их неполные клинические формы.

1. Мартынов АИ, Нечаева ГИ. Национальные рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016;11(1):2–76. https://doi.org/10.14300/mnnc.2016.11001.

2. Sundemo D, Senorski EH, Karlsson L, Horvath A, Juul-Kristensen B, Karlsson J et al. Generalised joint hypermobility increases ACL injury risk and is associated with inferior outcome after ACL reconstruction: a systematic review. BMJ Open Sport Exerc Med. 2019;5(1):e000620. https://doi.org/10.1136/bmjsem-2019-000620.

3. Ахиярова КЭ, Хусаинова РИ, Ялаев БИ, Тюрин АВ. Полиморфные варианты гена ADAMTS5 – новые маркеры гипермобильности суставов. Современная ревматология. 2023;17(1):45–50. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2023-1-45-50.

4. Nadyrshina D, Zaripova A, Tyurin A, Minniakhmetov I, Zakharova E, Khusainova R. Osteogenesis Imperfecta: Search for Mutations in Patients from the Republic of Bashkortostan (Russia). Genes. 2022;13(1):124. https://doi.org/10.3390/genes13010124.

5. Liaghat B, Pedersen JR, Young JJ, Thorlund JB, Juul-Kristensen B, Juhl CB. Joint hypermobility in athletes is associated with shoulder injuries: a systematic review and meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):389. https://doi.org/10.1186/s12891-021-04249-x.

6. Scheper MC, de Vries JE, Juul-Kristensen B, Nollet F, Engelbert RH. The functional consequences of generalized joint hypermobility: a crosssectional study. BMC Musculoskelet Disord. 2014;15:243. https://doi.org/10.1186/1471-2474-15-243.

7. Reddy RS, Tedla JS, Alshahrani MS, Asiri F, Kakaraparthi VN. Comparison and correlation of cervical proprioception and muscle endurance in general joint hypermobility participants with and without non-specific neck pain-a crosssectional study. PeerJ. 2022;10:e13097. https://doi.org/10.7717/peerj.13097.

8. Van Meulenbroek T, Huijnen I, Stappers N, Engelbert R, Verbunt J. Generalized joint hypermobility and perceived harmfulness in healthy adolescents; impact on muscle strength, motor performance and physical activity level. Physiother Theory Pract. 2021;37(12):1438–1447. https://doi.org/10.1080/09593985.2019.1709231.

9. Jensen BR, Sandfeld J, Melcher PS, Johansen KL, Hendriksen P, JuulKristensen B. Alterations in neuromuscular function in girls with generalized joint hypermobility. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):410. https://doi.org/10.1186/s12891-016-1267-5.

10. Jindal P, Narayan A, Ganesan S, MacDermid JC. Muscle strength differences in healthy young adults with and without generalized joint hypermobility: a cross-sectional study. BMC Sports Sci Med Rehabil. 2016;8:12. https://doi.org/10.1186/s13102-016-0037-x.

11. Хусаинова РИ, Тюрин АВ, Шаповалова ДА, Хуснутдинова ЭК. Генетические маркеры остеоартрита у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Генетика. 2017;53(7):816–926. https://doi.org/10.7868/S0016675817060078.

12. Ахиярова КЭ, Садретдинова ЛД, Ахметова АМ, Ганцева ХХ, Тюрин АВ. Исследование качественного и количественного состава тела у лиц молодого возраста с гипермобильностью суставов. Медицинский вестник Башкортостана. 2020;15(3):91–93. Режим доступа: https://repo.bashgmu.ru/article?id=6099.

13. Akhiiarova K, Khusainova R, Minniakhmetov I, Mokrysheva N, Tyurin AV. Peak Bone Mass Formation: Modern View of the Problem. Biomedicines. 2023;11(11):2982. https://doi.org/10.3390/biomedicines11112982.

14. Akkaya KU, Burak M, Erturan S, Yildiz R, Yildiz A, Elbasan B. An investigation of body awareness, fatigue, physical fitness, and musculoskeletal problems in young adults with hypermobility spectrum disorder. Musculoskelet Sci Pract. 2022;62:102642. https://doi.org/10.1016/j.msksp.2022.102642.

15. Тихомирова НЮ, Елисеева ЛН. Особенности суставного болевого синдрома у девушек с признаками дисплазии соединительной ткани. Пермский медицинский журнал. 2015;32(4):37–42. Режим доступа: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/3367.

16. Санеева ГА, Ягода АВ. Состояние минеральной плотности костной ткани при синдроме гипермобильности суставов. Архивъ внутренней медицины. 2014;(5):62–65. Режим доступа: https://www.medarhive.ru/jour/article/view/339?locale=ru_RU.

17. Кенис ВМ, Сапоговский АВ, Димитриева АЮ. Оценка гипермобильности суставов и порога болевой чувствительности у детей с мобильным плоскостопием. В: Современные достижения травматологии и ортопедии. СПб.: Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена (Санкт-Петербург); 2018. С. 116–117. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/whndfw.

18. Хайбуллина ДХ, Максимов ЮН, Хайбуллина АР, Мансуров ДМ. Боль в спине и синдром гипермобильности суставов (клиническая характеристика). Российский журнал боли. 2019;17(S1):66. Режим доступа: https://painrussia.ru/pdf/web/viewer.html?file=/russian-Journal-of-Pain/SE%2019.pdf.

19. Yalaev B, Tyurin A, Prokopenko I, Karunas A, Khusnutdinova E, Khusainova R. Using a Polygenic Score to Predict the Risk of Developing Primary Osteoporosis. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10021. https://doi.org/10.3390/ijms231710021.

20. Ghazi L, Ahmad T, Wilson FP. A Clinical Framework for Evaluating Machine Learning Studies. JACC Heart Fail. 2022;10(9):648–650. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2022.07.002.

21. Kaufman L, Rousseeuw PJ. Finding Groups in Data—An Introduction to Cluster Analysis. New York: John Wiley & Sons Inc.; 1990. https://doi.org/10.1002/9780470316801.

22. Ахиярова КЭ, Ганцева ХХ, Хусаинова РИ, Тюрин АВ. Фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани у лиц с гипермобильностью суставов. Медицинский совет. 2022;16(21):156–161. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-21-156-161.

23. Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8–26. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31552.

24. Coombes CE, Liu X, Abrams ZB, Coombes KR, Brock G. Simulation-derived best practices for clustering clinical data. J Biomed Inform. 2021;118:103788. https://doi.org/10.1016/j.jbi.2021.103788.

25. Danesh V, Arroliga AC, Bourgeois JA, Boehm LM, McNeal MJ, Widmer AJ et al. Symptom Clusters Seen in Adult COVID-19 Recovery Clinic Care Seekers. J Gen Intern Med. 2023;38(2):442–449. https://doi.org/10.1007/s11606-022-07908-4.

26. Coombes CE, Abrams ZB, Li S, Abruzzo LV, Coombes KR. Unsupervised machine learning and prognostic factors of survival in chronic lymphocytic leukemia. J Am Med Inform Assoc. 2020;27(7):1019–1027. https://doi.org/10.1093/jamia/ocaa060.

27. Zohdi H, Natale L, Scholkmann F, Wolf U. Intersubject Variability in Cerebrovascular Hemodynamics and Systemic Physiology during a Verbal Fluency Task under Colored Light Exposure: Clustering of Subjects by Unsupervised Machine Learning. Brain Sci. 2022;12(11):1449. https://doi.org/10.3390/brainsci12111449.

28. Dashtban A, Mizani MA, Pasea L, Denaxas S, Corbett R, Mamza JB et al. Identifying subtypes of chronic kidney disease with machine learning: development, internal validation and prognostic validation using linked electronic health records in 350,067 individuals. EBioMedicine. 2023;89:104489. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104489.

29. Ross MK, Eckel SP, Bui AAT, Gilliland FD. Asthma clustering methods: a literature-informed application to the children’s health study data. J Asthma. 2022;59(7):1305–1318. https://doi.org/10.1080/02770903.2021.1923738.

30. Leis AM, McSpadden E, Segaloff HE, Lauring AS, Cheng C, Petrie JG et al. K-medoids clustering of hospital admission characteristics to classify severity of influenza virus infection. Influenza Other Respir Viruses. 2023;17(3):e13120. https://doi.org/10.1111/irv.13120.

31. Ritelli M, Chiarelli N, Cinquina V, Zoppi N, Bertini V, Venturini M, Colombi M. RNA-Seq of Dermal Fibroblasts from Patients with Hypermobile EhlersDanlos Syndrome and Hypermobility Spectrum Disorders Supports Their Categorization as a Single Entity with Involvement of Extracellular Matrix Degrading and Proinflammatory Pathomechanisms. Cells. 2022;11(24):4040. https://doi.org/10.3390/cells11244040.

32. Schubart JR, Schaefer E, Hakim AJ, Francomano CA, Bascom R. Use of Cluster Analysis to Delineate Symptom Profiles in an Ehlers-Danlos Syndrome Patient Population. J Pain Symptom Manage. 2019;58(3):427–436. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2019.05.013.