Эффективность и безопасность терапии фенофибратом при первичном билиарном холангите в реальной клинической практике

Введение. Данные рандомизированных клинических исследований и метаанализов демонстрируют эффективность терапии фибратами у резистентных к урсодезоксихолевой кислоте (УДХК) пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ), однако все еще мало информации об использовании фенофибрата в реальной клинической практике при ПБХ.

Цель. Оценить эффективность и безопасность терапии фенофибратом у амбулаторных пациентов с ПБХ, имеющих недостаточный биохимический ответ и/или непереносимость УДХК.

Материалы и методы. Произведена ретроспективная оценка частоты ответа на лечение, нежелательных явлений (НЯ) и ухудшения течения болезни печени у 63 пациентов с ПБХ, рефрактерных к монотерапии УДХК, получающих терапию фенофибратом 145–200 мг/сут в сочетании с УДХК 13–15 мг/кг/сут не менее 6 мес. (в среднем 21,0 ± 12,8 мес.). Средняя продолжительность болезни до постановки диагноза – 35,4 ± 38,4 мес., доля пациентов с поздней стадией ПБХ до начала терапии – 68,3%.

Результаты. Ответы по Paris-II, GLOBE и полный биохимический ответ достигнуты в 54,0%, 58,7% и 25,4% соответственно и были отрицательно ассоциированы с наличием клинически значимой портальной гипертензии (p = 0,0006, p = 0,006, p = 0,001 соответственно). Добавление фенофибрата к УДХК снизило частоту кожного зуда с 60,6 до 18,2%, р = 0,0005. Зарегистрированы следующие НЯ: миалгии (n = 10); бессимптомный холецистолитиаз (n = 6); повышение АЛТ в 5 и более раз от исходных уровней, регрессировавшее при отмене препарата (n = 2), у 1 пациента серьезное НЯ – кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), вероятно, не связанное с приемом препарата. Отмечено увеличение частоты анемии в 1,7 раза, ассоциированное с коморбидными состояниями. Терапия фенофибратом не сопровождалась статистически значимым нарастанием частоты выявления поздней стадии ПБХ, клинически значимой портальной гипертензии, а также показателя MELD y пациентов с циррозом.

Выводы. Добавление фенофибрата к УДХК при ПБХ, рефрактерном к УДХК, увеличивает частоту достижения ответа на лечение и представляется достаточно безопасным.

1. Harms MH, van Buuren HR, Corpechot C, Thorburn D, Janssen HLA, Lindor KD et al. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2019;71(3):357–365. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.05.029.

2. Gatselis NK, Goet JC, Zachou K, Lammers WJ, Janssen HLA, Hirschfield G et al. Factors associated with progression and outcomes of early-stage primary biliary cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(3):684–692.e6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.08.013.

3. Ширинский ИВ, Ширинский ВС. Плейотропные свойства PPAR-α: от экспериментов к клинике. Медицинская иммунология. 2021;23(3):439–454. https://doi.org/10.15789/1563-0625-PEO-2222.

4. Vanasco A, vanSonnenberg E. Fibrates and fibrate-induced liver injury in primary biliary cholangitis. Gene Expr. 2023;22(4):321–328. httsp://doi.org/10.14218/GE.2023.00015.

5. Ye X, Zhang T, Han H. PPARα: A potential therapeutic target of cholestasis. Front Pharmacol. 2022;13:916866. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.916866.

6. Zhang H, Li S, Feng Y, Zhang Q, Xie B. Efficacy of fibrates in the treatment of primary biliary cholangitis: a meta-analysis. Clin Exp Med. 2023;23(5):1741–1749. https://doi.org/10.1007/s10238-022-00904-2.

7. Grigorian AY, Mardini HE, Corpechot C, Poupon R, Levy C. Fenofibrate is effective adjunctive therapy in the treatment of primary biliary cirrhosis: A meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(3):296–306. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2015.02.011.

8. Corpechot C. The role of fibrates in primary biliary cholangitis. Curr Hepatol Rep. 2019;18(2):107–114. https://doi.org/10.1007/s11901-019-00455-3.

9. Ding D, Ren P, Guo G, Liu Y, Yang C, Zheng L et al. Fenofibrate normalizes alkaline phosphatase and improves long-term outcomes in patients with advanced primary biliary cholangitis refractory to ursodeoxycholic acid. Gastroenterol Hepatol. 2023;46(9):692–701. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2023.01.001.

10. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology. 1998;28(2):296–301. https://doi.org/10.1002/hep.510280203.

11. EASL Clinical Practice Guidelines. The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67(1):145–172. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022.

12. De Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C. Baveno VII – renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76(4):959–974. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.12.022.

13. Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, Janssen HL, Invernizzi P, Mason AL et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cholangitis: an international follow-up study. Gastroenterology. 2014;147(6):1338–1349. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.08.029.

14. Murillo PCF, Harms MH, Lindor KD, van Buuren HR, Hirschfield GM, Corpechot C et al. Goals of treatment for improved survival in primary biliary cholangitis: treatment target should be bilirubin within the normal range and normalization of alkaline phosphatase. Am J Gastroenterol. 2020;115(8):1066–1074. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000647.

15. Rigopoulou EI, Lygoura V, Gabeta S, Gatselis N, Giannoulis G, Dalekos GN. Increased IgG levels at diagnosis are associated with worse prognosis of patients with primary biliary cholangitis. Liver Int. 2025;45(4):e70074. https://doi.org/10.1111/liv.70074.

16. Huang C, Han W, Wang C, Liu Y, Chen Y, Duan Z. Early prognostic utility of Gp210 antibody-positive rate in primary biliary cholangitis: a metaanalysis. Dis Markers. 2019;2019:9121207. https://doi.org/10.1155/2019/9121207.

17. Granito A, Muratori P, Muratori L, van Buuren HR, Hirschfield GM, Corpechot C et al. Antibodies to SS-A/Ro-52kD and centromere in autoimmune liver disease: a clue to diagnosis and prognosis of primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(6):831–838. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03433.x.

18. Ding D, Ren P, Guo G, Liu Y, Yang C, Zheng L et al. Fenofibrate normalizes alkaline phosphatase and improves long-term outcomes in patients with advanced primary biliary cholangitis refractory to ursodeoxycholic acid. Gastroenterol Hepatol. 2023;46(9):692–701. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2023.01.001.

19. Carrion AF, Lindor KD, Levy C. Safety of fibrates in cholestatic liver diseases. Liver Int. 2021;41(6):1335–1343. https://doi.org/10.1111/liv.14871.

20. Zhang H, Li S, Feng Y, Zhang Q, Xie B. Efficacy of fibrates in the treatment of primary biliary cholangitis: a meta-analysis. Clin Exp Med. 2023;23(5):1741–1749. https://doi.org/10.1007/s10238-022-00904-2.

21. Strauss V, Mellert W, Wiemer J, Leibold E, Kamp H, Walk T et al. Increased toxicity when fibrates and statins are administered in combination a metabolomics approach with rats. Toxicol Lett. 2012;211(2):187–200. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2012.03.798.

22. Estrela GR, Arruda AC, Torquato HFV, Freitas-Lima LC, Perilhão MS, Wasinski F et al. Gemfibrozil induces anemia, leukopenia and reduces hematopoietic stem cells via PPAR-α in mice. Int J Mol Sci. 2020;21(14):5050. https://doi.org/10.3390/ijms21145050.

23. Kacirova I, Grundmann M. Fenofibrate-induced anemia and neutropenia – a case report. Clin Ther. 2015;37:e103. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2015.05.295.

24. Dohmen K. Primary biliary cirrhosis and pernicious anemia. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16(12):1316–1318. https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.2001.02614.x.

25. Tian Y, Wang C, Liu JX, Wang HH. Primary biliary cirrhosis-related autoimmune hemolytic anemia: three case reports and review of the literature. Case Rep Gastroenterol. 2009;3(2):240–247. https://doi.org/10.1159/000229189.

26. Vanasco A, vanSonnenberg E. Fibrates and fibrate-induced liver injury in primary biliary cholangitis. Gene Expr. 2023;22(4):321–328. https://doi.org/10.14218/GE.2023.00015.

27. Post SM, Duez H, Gervois PP, Staels B, Kuipers F, Princen HM. Fibrates suppress bile acid synthesis via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-mediated downregulation of cholesterol 7α-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(11):1840–1845. https://doi.org/10.1161/hq1101.098228.

28. Kang YR, Kwak CH, Hwang JY. Safety and efficacy of peroxisome proliferatoractivated receptor-α agonist for treating cardiovascular disease. Korean Circ J. 2007;37(12):599–608. https://doi.org/10.4070/kcj.2007.37.12.599.

29. Roberts WC. Safety of fenofibrate – U.S. and worldwide experience. Cardiology. 1989;76(3):169–179. https://doi.org/10.1159/000174488.

30. Bodmer M, Brauchli YB, Krähenbühl S, Jick SS, Meier CR. Statin use and risk of gallstone disease followed by cholecystectomy. JAMA. 2009;302(18):2001–2007. https://doi.org/10.1001/jama.2009.1601.

31. Wang SF, Wu CH, Sung KF, Tsou YK, Lin CH, Lee CW et al. The impact of metabolic factors and lipid-lowering drugs on recurrent common bile duct stones after endoscopic sphincterotomy with cholecystectomy. J Pers Med. 2023;13(10):1490. https://doi.org/10.3390/jpm13101490.

32. Hu Y, Liu M, Li S, Ji Y, Su Y, Yang J et al. Co-occurrence of autoimmune liver disease and gallstones: a clinically overlooked phenomenon. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2025;37(9):1049–1054. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000002978.

33. Абдулхаков СР, Бордин ДС, Васнев ОС, Ветшева НН, Зольникова ОЮ, Кучерявый ЮА и др. Вопросы классификации, диагностики и ведения пациентов с билиарным сладжем и начальной стадией желчнокаменной болезни (обзор литературы и резолюция Совета экспертов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(5):28–40. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2025-35-5-28-40.

34. Мехтиев СН, Абдулхаков СР, Бордин ДС, Райхельсон КЛ, Ветшева НН, Кучерявый ЮА и др. Вопросы классификации, диагностики и ведения пациентов с билиарным сладжем (резолюция экспертов). РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(9):606–613. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2025-9-9-10.

35. Ozkan M. The gallbladder and extrahepatic biliary tract: anatomy and variations. In: ElGeidie A (ed.). Gallbladder – anatomy, pathogenesis and treatment. IntechOpen; 2023. https://doi.org/10.5772/intechopen.1002045.

36. Bonds DE, Craven TE, Buse J, Crouse JR, Cuddihy R, Elam M et al. Fenofibrateassociated changes in renal function and clinical outcomes in type 2 diabetes: the ACCORD study. Diabetologia. 2012;55(6):1641–1650. https://doi.org/10.1007/s00125-012-2524-2.

37. Davis TM, Ting R, Best JD, Donoghoe MW, Drury PL, Sullivan DR et al. Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: the FIELD study. Diabetologia. 2011;54(2):280–290. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1951-1.

38. Hernandez-Arroyo CF, Kanduri SR, Justiniano R, Martinez-Pitre PJ, Velez JCQ. Improvement in kidney function after discontinuation of fenofibrate in CKD patients. Kidney Blood Press Res. 2022;47(9):586–591. https://doi.org/10.1159/000522081.

39. Lin R, Viswanathan S, Wong NL. Fenofibrate-induced osmotic nephropathy: a novel mechanism of acute kidney injury. Am J Kidney Dis. 2025;86(3):404–407. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2025.03.019.

40. Kiskac M, Zorlu M, Cakirca M, Karatoprak C, Peru C, Erkoc R, Yavuz E. A case of rhabdomyolysis complicated with acute renal failure after resumption of fenofibrate therapy: a first report. Indian J Pharmacol. 2013;45(3):305–306. https://doi.org/10.4103/0253-7613.111912.