Баланс показаний к назначению и фармацевтических свойств месалазина в современной гастроэнтерологической практике

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) представляют собой значимую медико-социальную проблему, число пациентов с которой продолжает расти во всем мире. Месалазин (5-аминосалициловая кислота, 5-АСК) на протяжении нескольких десятилетий занимал ведущее место в фармакотерапии обоих заболеваний. Однако данные, накопленные к настоящему моменту, свидетельствуют о том, что его эффективность принципиально различается при ЯК и БК, месалазин исключен из клинических рекомендаций по БК в России и в мире. Настоящий обзор посвящен этиологии, патогенезу и классификации ВЗК, истории создания и механизмам действия месалазина, особенностям его лекарственных форм, сравнительной характеристике состава кишечнорастворимых оболочек, обеспечивающих высвобождение месалазина или в тонкой кишке, обычно поражаемой при БК, или в толстой кишке, поражаемой при ЯК. Так, при производстве кишечнорастворимых оболочек лекарственных препаратов, действующее вещество которых должно высвобождаться в тонкой кишке, используют ряд рН-зависимых полимеров, наиболее востребованным среди которых является сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата [1:1]. Высвобождение действующих веществ в толстой кишке обеспечивается использованием кишечнорастворимых оболочек на основе сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата [1:1]. На российском фармацевтическом рынке присутствуют препараты месалазина как с первым, так и вторым вариантом полимеров, что было актуальным, когда препарат применялся при лечении БК и ЯК. В настоящее время ограничение применения месалазина при БК ставит вопрос о целесообразности применения месалазина в кишечнорастворимых лекарственных формах с сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата [1:1] по каким-либо показаниям. Рассмотрены актуальные клинические рекомендации по ВЗК на предмет соответствия зарегистрированных в Российской Федерации препаратов месалазина возможностям их назначения при БК и ЯК.

1. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(1):17–30. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30333-4.

2. Little RD, Jayawardana T, Koentgen S, Zhang F, Connor SJ, Boussioutas A et al. Pathogenesis and precision medicine for predicting response in inflammatory bowel disease: advances and future directions. Gastroenterology. 2024;2(1):e100006. https://doi.org/10.3390/diagnostics13172797.

3. Сереброва СЮ, Евтеев ВА, Демченкова ЕЮ, Журавлева МВ, Прокофьев АБ. Современные препараты месалазина: различия кишечнорастворимых лекарственных форм и фармацевтические риски снижения клинической эффективности (обзор). Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4): 367–379. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-4-367-379.

4. Князев ОВ, Шкурко ТВ, Каграманова АВ, Веселов АВ, Никонов ЕЛ. Эпидемиология воспалительных заболеваний киш ечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы). Доказательная гастроэнтеро­ логия. 2020;9(2):66–73. https://doi.org/10.17116/dokgastro2020902166.

5. Жилин ИВ, Жилина АА, Иванова ОВ, Дианова ИВ. Эпидемиология язвенного колита в Забайкальском крае. Профилактическая медицина. 2022;25(8):42–47. https://doi.org/10.17116/profmed20222508142.

6. Белоусова ЕА, Шелыгин ЮА, Ачкасов СИ, Хатьков ИЕ, Бакулин ИГ, Скалинская МИ и др. Клинико-демографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа национального Регистра. Колопроктология. 2023;22(1):65–82. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-22-1-65-82.

7. Никонов ЕЛ, Аксенов ВА, Скворцова ТА, Жарова МЕ. Иммунотерапия воспалительных заболеваний кишечника. Доктор.Ру. 2019;(10):31–37. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-165-10-31-37.

8. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005;19(Suppl. A):5A–36A. https://doi.org/10.1155/2005/269076.

9. Абдулганиева ДИ, Алексеева ОП, Очкасов СИ, Бакулин ИГ, Барышева ОЮ, Белоусова ЕА и др. Язвенный колит: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/193_2.

10. Абдулганиева ДИ, Абдулхаков РА, Адамян ЛВ, Алексеева ОП, Алексеенко СА, Александров ТЛ и др. Болезнь Крона: клинические рекомен­ дации. М.; 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/176_2.

11. Murray A, Nguyen TM, Parker CE, Feagan BG, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD000543. https://doi.org/10.1002/14651858.

12. Azad Khan AK, Piris J, Truelove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet. 1977;2(8044):892–895. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(77)90831-5.

13. Шапина МВ, Халиф ИЛ. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты для лечения язвенного колита в различных режимах дозирования. Медицинский совет. 2017;(15):44–50. https://doi.org/10.21518/2079701X-2017-15-44-50.

14. Katz S, Lichtenstein GR, Safdi MA. 5-ASA Dose-Response: Maximizing Efficacy and Adherence. Gastroenterol Hepatol. 2010;6(Suppl. 3):1–16. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20567558.

15. Haque M, Florin T. Sulfasalazine and the other 5-aminosalicylate (5-ASA) formulations. Medicine Today. 2008;9(7):64–68.

16. Perrotta C, Pellegrino P, Moroni E, De Palma C, Cervia D, Danelli P, Clementi E. Five-aminosalicylic acid: an update for the reappraisal of an old drug. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:456895. https://doi.org/10.1155/2015/456895.

17. Murray M, Zhou F. Trafficking and other regulatory mechanisms for organic anion transporting polypeptides and organic anion transporters that modulate cellular drug and xenobiotic influx and that are dysregulated in disease. Br J Pharmacol. 2017;174(13):1908–1924. https://doi.org/10.1111/bph.13785.

18. Le Vee M, Lecureur V, Stieger B, Fardel O. Regulation of drug transporter expression in human hepatocytes exposed to the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha or interleukin-6. Drug Metab Dispos. 2009;37(3):685–693. https://doi.org/10.1124/dmd.108.023630.

19. Gong IY, Kim RB. Impact of genetic variation in OATP transporters to drug disposition and response. Drug Metab Pharmacokinet. 2013;28(1):4–18. https://doi.org/10.2133/dmpk.dmpk-12-rv-099.

20. Billington S, Ray AS, Salphati L, Xiao G, Chu X, Humphreys WG et al. Transporter expression in noncancerous and cancerous liver tissue from donors with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C infection quantified by LC-MS/MS proteomics. Drug Metab Dispos. 2018;46(2):189–196. https://doi.org/10.1124/dmd.117.077289.

21. Alam K, Crowe A, Wang X, Zhang P, Ding K, Li L et al. Regulation of organic anion transporting polypeptides (OATP) 1B1and OATP1B3-mediated transport: an updated review in the context of OATP-mediated drug–drug interactions. Int J Mol Sci. 2018;19(3):855. https://doi.org/10.3390/ijms19030855.

22. Wojtal KA, Eloranta JJ, Hruz P, Gutmann H, Drewe J, Staumann A et al. Changes in mRNA expression levels of solute carrier transporters in inflammatory bowel disease patients. Drug Metab Dispos. 2009;37(9):1871–1877. https://doi.org/10.1124/dmd.109.027367.

23. König J, Glaeser H, Keiser M, Mandery K, Klotz U, Fromm MF. Role of organic anion-transporting polypeptides for cellular mesalazine (5-aminosalicylic acid) uptake. Drug Metab Dispos. 2011;39(6):1097–1102. https://doi.org/10.1124/dmd.110.034991.

24. Frieri G, Pimpo M, Galletti B, Palumbo G, Corrao G, Latella G et al. Longterm oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Dig Liver Dis. 2005;37(2):92–96. https://doi.org/10.1016/j.dld.2004.09.017.

25. Hickman D, Pope J, Patil SD, Fakis G, Smelt V, Stanley LA et al. Expression of arylamine N-acetyltransferase in human intestine. Gut. 1998;42(3):402–409. https://doi.org/10.1136/gut.42.3.402.

26. Windmill KF, Gaedigk A, Hall PM, Samaratunga H, Grant DM, McManus ME. Localization of N-acetyltransferases NAT1 and NAT2 in human tissues. Toxicol Sci. 2000;54(1):19–29. https://doi.org/10.1093/toxsci/54.1.19.

27. Deloménie C, Fouix S, Longuemaux S, Brahimi N, Bizet C, Picard B et al. Identification and functional characterization of arylamine N-acetyltransferases in eubacteria: evidence for highly selective acetylation of 5-aminosalicylic acid. J Bacteriol. 2001;183(11):3417–3427. https://doi.org/10.1128/jb.183.11.3417-3427.2001.

28. Wahlgren M, Axenstrand M, Hakansson A, Marefati A, Pedersen LB. In vitro methods to study colon release: state of the art and an outlook on new strategies for better in­vitro biorelevant release media. Pharmaceutics. 2019;11(2):95. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11020095.

29. Yamamura R, Inoue KY, Nishino K, Yamasaki S. Intestinal and fecal pH in human health. Front Microbiomes. 2023;2:1192316. https://doi.org/10.3389/frmbi.2023.1192316.

30. Hua S. Advances in oral drug delivery for regional targeting in the gastrointestinal tract –influence of physiological, pathophysiological and pharmaceutical factors. Front Pharmacol. 2020;11:524. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00524.

31. Fallingborg J, Pedersen P, Jacobsen BA. Small intestinal transit time and intraluminal pH in ileocecal resected patients with Crohn’s disease. Dig Dis Sci. 1998;43(4):702–705. https://doi.org/10.1023/A:1018893409596.

32. Nugent SG, Kumar D, Rampton DS, Evans DF. Intestinal luminal pH in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other drugs. Gut. 2001;48(4):571–577. https://doi.org/10.1136/gut.48.4.571.

33. Sasaki Y, Hada R, Nakajima H, Fukuda S, Munakata A. Improved localizing method of radiopill in measurement of entire gastrointestinal pH profiles: colonic luminal pH in normal subjects and patients with Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 1997;92(1):114–118. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995949.

34. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. BMJ. 1989;298(6666):82–86. https://doi.org/10.1136/bmj.298.6666.82.

35. Gomollón F, Dignass A, Annese V, Tilg H, Van Assche G, Lindsay JO et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn's Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohns Colitis. 2017;11(1):3–25. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjw.

36. Плотникова ЕЮ, Чашкова ЕЮ. Некоторые аспекты лечения воспалительных заболеваний кишечника. Лечащий врач. 2019;(8):14–21. https://doi.org/10.26295/OS.2019.62.53.002.

37. Ford AC, Kane SV, Khan KJ, Achkar JP, Talley NJ, Marshall JK, Moayyedi P. Efficacy of 5-aminosalicylates in Crohn's disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):617–629. https://doi.org/10.1038/ajg.2011.71.

38. Levesque Barrett G, Kane Sunanda V. Searching for the Delta: 5-Aminosalicylic Acid Therapy for Crohn’s Disease. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(5):295–301. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21857830.

39. Hanauer SB, Strömberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn's disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(5):379–388. https://doi.org/10.1016/s15423565(04)00122-3.

40. Feng JS, Li JY, Chen XY, Yang Z, Li SH. Strategies for Preventing Endoscopic Recurrence of Crohn's Disease 1 Year after Surgery: A Network MetaAnalysis. Gastroenterol Res Pract. 2017;2017:7896160. https://doi.org/10.1155/2017/7896160.

41. Coward S, Kuenzig ME, Hazlewood G, Clement F, McBrien K, Holmes R et al. Comparative Effectiveness of Mesalamine, Sulfasalazine, Corticosteroids, and Budesonide for the Induction of Remission in Crohn's Disease: A Bayesian Network Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(3):461–472. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000001023.

42. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL, Regueiro MD, Gerson LB, Sands BE. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2018;113(4):481–517. https://doi.org/10.1038/ajg.2018.27.

43. Gordon H, Minozzi S, Kopylov U, Verstockt B, Chaparro M, Buskens C et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2024;18(10):1531–1555. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae091.

44. Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, Hendy PA, Smith PJ, Limdi JK et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2019;68(Suppl. 3):s1–s106. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318484.

45. Баранов АА, Намазова-Баранова ЛС, Разумовский АЮ, Хавкин АИ, Аверкина НА, Аксельров МА и др. Болезнь Крона: клинические рекомендации. М.; 2024. 133 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/682_2.

46. Raine T, Bonovas S, Burisch J, Kucharzik T, Adamina M, Annese V et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2022;16(1):2–17. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab178.

47. Успенский ЮП, Иванов СВ, Фоминых ЮА. Возможности применения месалазина MMX в терапии язвенного колита в рутинной амбулаторной практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло­ гии. 2021;31(6):7–15. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-6-7-15.