Особенности продукции цитокинов у детей с ювенильными артритами и болезнью Крона

Введение. Ювенильный идиопатический артрит, болезнь Крона и ювенильный псориатический артрит относятся к группе прогрессирующих иммуноопосредованных заболеваний с тяжелым хроническим течением и высоким риском ранней инвалидизации.

Цель. Изучить особенности сывороточного профиля цитокинов у детей с ювенильным идиопатическим артритом, ювенильным псориатическим артритом и болезнью Крона для поиска ранних молекулярных маркеров субклинического поражения кишечника при суставном синдроме.

Материалы и методы. В исследование были включены дети с подтвержденным диагнозом «ювенильный идиопатический артрит», «ювенильный псориатический артрит» и «болезнь Крона», а также дети без иммуновоспалительных заболеваний (контрольная группа). Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа. Для статистической обработки результатов использовали апостериорный критерий Тьюки, а также методы многомерного анализа: метод главных компонент и теплового картирования.

Результаты. Первоначальный анализ выявил общие патогенетические закономерности воспалительного процесса у пациентов исследуемых групп. При последующем разделении пациентов с ювенильным идиопатическим артритом на клинические варианты был обнаружен атипичный феномен: у больных с энтезитным вариантом зафиксирован экстремальный изолированный подъем уровней провоспалительных цитокинов IL-18, IL-27 и IL-31, а также противовоспалительного цитокина IL-1ζ. Последующее динамическое наблюдение показало, что у 80% пациентов данной подгруппы развивается болезнь Крона. Использование многомерного статистического анализа позволило четко визуализировать обособление этих пациентов в отдельный кластер, специфичный для сочетанной патологии.

Выводы. Выявленный феномен сочетанного повышения уровней IL-18, IL-27, IL-31 и IL-1ζ у детей с суставным синдромом патогенетически обоснован существованием оси «кишечник – суставы». Данная панель цитокинов в комбинации с методами многомерной статистики может выступать в роли «молекулярного отпечатка» для раннего скрининга скрытого воспаления в кишечнике. Это позволяет своевременно диагностировать болезнь Крона до развития ее клинических проявлений.

1. Maller J, Fox E, Park KT, Paul SS, Baszis K, Borocco C et al. Inflammatory Bowel Disease in Children With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. J Rheumatol. 2021;48(4):567–574. https://doi.org/10.3899/jrheum.200230.

2. Полянская АВ, Чебышева СН, Корсунская ИМ, Геппе НA, Николаева МН, Афонина ЕЮ и др. К вопросу о дифференциальной диагностике суставного синдрома: ювенильный идиопатический артрит и поражение суставов при воспалительных заболеваниях кишечника. Медицинский совет. 2025;19(15):182–191. https://doi.org/10.21518/ms2025-393.

3. Saurabh R, Fouodo CJK, König IR, Busch H, Wohlers I. A survey of genomewide association studies, polygenic scores and UK Biobank highlights resources for autoimmune disease genetics. Front Immunol. 2022;13:972107. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.972107.

4. Кожевников АН, Поздеева НА, Конев МА, Селизов ВВ, Москаленко АВ, Афоничев КА, Новик ГА. Ювенильный артрит: особенности клинико-инструментальной картины и дифференциальной диагностики. Лечащий врач. 2016;(4):58. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2016/04/15436443.

5. Севостьянов ВК, Жолобова ЕС. Увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом, по данным регистра детей на генно-инженерной биологической терапии в городе Москве. РМЖ. Мать и дитя. 2017;25(12):924–928. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Uveit_associirovannyy_s_yuvenilynym_idiopaticheskim_artritom_po_dannym_registra_detey_na_genno-inghenernoy_biologicheskoy_terapii_v_gorode_Moskve/.

6. Полянская АВ, Чебышева СН, Яблокова ЕА, Корсунская ИМ, Жолобова ЕС, Николаева МН и др. Воспалительные заболевания кишечника у детей, ассоциированные с ювенильным псориатическим артритом: особенности суставного синдрома. Лечащий врач. 2025;(11):75–84. https://doi.org/10.51793/OS.2025.28.11.010.

7. Джумаева ГГ. Иммунитет человека: системный анализ врожденных и адаптивных механизмов защиты. Central Asian Journal of Academic Research. 2026;4(1):9–16. https://doi.org/10.5281/zenodo.18480575.

8. Xu Y, Wang JY, Zou Y, Ma XW, Meng T. Role of IL-1 Family Cytokines IL-36, IL-37, IL-38 in Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis: A Comprehensive Review. J Inflamm Res. 2024;17:4001–4016. https://doi.org/10.2147/jir.S474879.

9. Vallejo A, Ferguson J, Griffin P, Dvergsten J, Michel J, Rosenkranz M, Kietz D. The local and systemic cytokine signatures of juvenile idiopathic arthritis are attributable to tcr-independent activation of two novel subsets of prematurely senescent t cells found in synovial fluid. Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12(Suppl. 1):P35. https://doi.org/10.1186/1546-0096-12-S1-P35.

10. Matei, DE, Rosser EC. The gut-joint axis in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Res Ther. 2026;28:101. https://doi.org/10.1186/s13075-026-03786-x.

11. Муравьева НВ, Белов БС, Баранова ММ, Коротаева ТВ. Коморбидные инфекции при спондилоартритах: современный взгляд на проблему. Современная ревматология. 2020;14(4):103–110. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2020-4-103-110.

12. Полянская АВ, Чебышева СН, Яблокова ЕА, Корсунская ИМ, Геппе НA, Борисова ЕВ и др. Трудности диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей: собственные данные и клиническое наблюдение. Педиатрия. Consilium Medicum. 2025;(1):101–106. https://doi.org/10.26442/26586630.2025.1.203124.

13. Полянская АВ, Чебышева СН, Яблокова ЕА, Корсунская ИМ, Геппе НА, Борисова ЕВ и др. Поражение суставов у детей с воспалительными заболеваниями кишечника – опыт одного центра. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2025;70(2):87–92. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2025-70-2-87-92.

14. Каратеев АЕ, Галушко ЕА. Поражение кишечника у больных спондилоартритами. Научно­практическая ревматология. 2015;53(2):190–199. Режим доступа: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2075.

15. Белоусова ЕН, Протопопов МС, Абдулганиева ДИ. Клинические особенности поражения желудочно-кишечного тракта у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Терапия. 2019;(1):119–124. https://doi.org/10.18565/therapy.2019.1.119-124.

16. Hong SM, Baek DH. Diagnostic Procedures for Inflammatory Bowel Disease: Laboratory, Endoscopy, Pathology, Imaging, and Beyond. Diagnostics. 2024;14(13):1384. https://doi.org/10.3390/diagnostics14131384.

17. Klingberg E, Strid H, Ståhl A, Deminger A, Carlsten H, Öhman L, Forsblad-d'Elia HA. longitudinal study of fecal calprotectin and the development of inflammatory bowel disease in ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):21. https://doi.org/10.1186/s13075-017-1223-2.

18. Romero-Mascarell C, Fernández-Esparrach G, Rodríguez-De Miguel C, Masamunt MC, Rodríguez S, Rimola J et al. Fecal Calprotectin for Small Bowel Crohn's Disease: Is It a Cutoff Issue? Diagnostics. 2022;12(9):2226. https://doi.org/10.3390/diagnostics12092226.

19. Ferrara G, Pastore S, Sancin L, Torelli L, Radillo O, Bramuzzo M et al. Fecal Calprotectin to Detect Inflammatory Bowel Disease in Juvenile Idiopathic Arthritis. J Rheumatol. 2018;45(10):1418–1421. https://doi.org/10.3899/jrheum.171200.

20. Kopylov U, Starr M, Watts C, Dionne S, Girardin M, Seidman EG. Detection of Crohn Disease in Patients with Spondyloarthropathy: The SpACE Capsule Study. J Rheumatol. 2018;45(4):498–505. https://doi.org/10.3899/jrheum.161216.

21. Лукина ГВ, Кулакова ПИ, Новиков АА, Александрова ЕН, Савенкова НА, Волнухин ЕВ и др. Место сывороточного кальпротектина в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у пациентов с анкилозирующим спондилитом (предварительные результаты). Медицинский алфавит. 2021;(33):16–19. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2021-33-16-19.

22. Gennaro VL, Maclin J, Weiser P, Stoll ML, Smitherman EA. Juvenile Idiopathic Arthritis With Associated Inflammatory Bowel Disease and CARD8 Mutation. Pediatrics. 2023;152(4):e2022058964. https://doi.org/10.1542/peds.2022-058964.

23. Derfalvi B, Boros KK, Szabo D, Bozsaki G, Cseh A, Rudas G et al. Joint involvement, disease activity and quality of life in pediatric Crohn's disease – a cross-sectional study. Pediatr Rheumatol Online J. 2022;20(1):6. https://doi.org/10.1186/s12969-022-00664-z.

24. Biswas S, Qureshi ZA, Reyes S, Bodepudi SL, Thomas SE. IBD-Associated Arthritis Misdiagnosed as Juvenile Idiopathic Arthritis: A Case Report and Literature Review: 2091. Am J Gastroenterol. 2018:113:S1188–S1189. Available at: https://journals.lww.com/ajg/fulltext/2018/10001/ibd_associated_arthritis_misdiagnosed_as_juvenile.2090.aspx.

25. Алексеева ЕИ, Дворяковская ТМ, Шилькрот ИЮ, Костик ММ, Никишина ИП, Ушакова СА и др. Юношеский артрит: клинические рекомендации. М.; 2025. 308 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/477_2.

26. Баранов АА, Намазова-Баранова ЛС, Разумовский АЮ, Хавкин АИ, Аверкина НА, Аксельров МА и др. Болезнь Крона: клинические рекоменда­ции. М.; 2024. 133 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/682_2.

27. Яблокова ЕА, Хавкин АИ, Полянская АВ, Чебышева СН, Лохматов ММ, Ерохина МИ, Чибрина ЕВ. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей: фокус на опорно-двигательный аппарат. Вопросы практической педиатрии. 2023;18(4):62–72. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2023-4-62-72.

28. Azuaga AB, Ramírez J, Cañete JD. Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Targeted Therapies. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4901. https://doi.org/10.3390/ijms24054901.

29. Stoll ML, Punaro M. Psoriatic juvenile idiopathic arthritis: a tale of two subgroups. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):437–443. https://doi.org/10.1097/BOR.0b013e328348b278.

30. Alunno A, Carubbi F, Giacomelli R, Gerli R. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: new players and therapeutic targets. BMC Rheumatol. 2017;1:3. https://doi.org/10.1186/s41927-017-0001-8.

31. Cassell S, Kavanaugh A. Psoriatic arthritis: pathogenesis and novel immunomodulatory approaches to treatment. J Immune Based Ther Vaccines. 2005;3:6. https://doi.org/10.1186/1476-8518-3-6.

32. Leung BP, McInnes IB, Esfandiari E, Wei XQ, Liew FY. Combined effects of IL-12 and IL-18 on the induction of collagen-induced arthritis. J Immunol. 2000;164(12):6495–6502. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.12.6495.

33. Dai SM, Shan ZZ, Xu H, Nishioka K. Cellular targets of interleukin-18 in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(11):1411–1418. https://doi.org/10.1136/ard.2006.067793.

34. Nowarski R, Jackson R, Gagliani N, de Zoete MR, Palm NW, Bailis W et al. Epithelial IL-18 Equilibrium Controls Barrier Function in Colitis. Cell. 2015;163(6):1444–1456. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.072.

35. Rudbaek JJ, Agrawal M, Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Jess T. Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024;21(2):86–100. https://doi.org/10.1038/s41575-023-00854-4.

36. Michielan A, D'Incà R. Intestinal Permeability in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis, Clinical Evaluation, and Therapy of Leaky Gut. Mediators Inflamm. 2015;2015:628157. https://doi.org/10.1155/2015/628157.

37. Curciarello R, Canziani KE, Docena GH, Muglia CI. Contribution of Nonimmune Cells to Activation and Modulation of the Intestinal Inflammation. Front Immunol. 2019;10:647. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00647.

38. Xin S, Liu X, He C, Gao H, Wang B, Hua R et al. Inflammation accelerating intestinal fibrosis: from mechanism to clinic. Eur J Med Res. 2024;29(1):335. https://doi.org/10.1186/s40001-024-01932-2.

39. Thjodleifsson B, Sigthorsson G, Cariglia N, Reynisdottir I, Gudbjartsson DF, Kristjansson K et al. Subclinical intestinal inflammation: an inherited abnormality in Crohn's disease relatives? Gastroenterology. 2003;124(7):1728–1737. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(03)00383-4.

40. Jarry A, Bossard C, Droy-Dupré L, Volteau C, Bourreille A, Meurette G et al. Heterogeneity of subordination of the IL-18/IFN-γ axis to caspase-1 among patients with Crohn's disease. Lab Invest. 2015;95(10):1207–1217. https://doi.org/10.1038/labinvest.2015.89.

41. Nemeth ZH, Bogdanovski DA, Barratt-Stopper P, Paglinco SR, Antonioli L, Rolandelli RH. Crohn's Disease and Ulcerative Colitis Show Unique Cytokine Profiles. Cureus. 2017;9(4):e1177. https://doi.org/10.7759/cureus.1177.

42. Cui X, Jiao C, Wang D, Ye Z, Ma J, Tang N, Zhang H. Elevated Levels of IL-27 Are Associated with Disease Activity in Patients with Crohn's Disease. Mediators Inflamm. 2021;2021:5527627. https://doi.org/10.1155/2021/5527627.

43. Andrews C, McLean MH, Durum SK. Interleukin-27 as a Novel Therapy for Inflammatory Bowel Disease: A Critical Review of the Literature. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(9):2255–2264. https://doi.org/10.1097/mib.0000000000000818.

44. Kwa SF, Beverley P, Smith AL. Peyer's patches are required for the induction of rapid Th1 responses in the gut and mesenteric lymph nodes during an enteric infection. J Immunol. 2006;176(12):7533–7541. https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.12.7533.

45. Harel M, Fauteux-Daniel S, Girard-Guyonvarc'h C, Gabay C. Balance between Interleukin-18 and Interleukin-18 binding protein in autoinflammatory diseases. Cytokine. 2022;150:155781. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2021.155781.

46. Park SY, Hisham Y, Shin HM, Yeom, SC, Kim S. Interleukin-18 Binding Protein in Immune Regulation and Autoimmune Diseases. Biomedicines. 2022;10(7):1750. https://doi.org/10.3390/biomedicines10071750.

47. Tete S, Tripodi D, Rosati M, Conti F, Maccauro G, Saggini A et al. IL-37 (IL-1F7) the newest anti-inflammatory cytokine which suppresses immune responses and inflammation. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25(1):31–38. https://doi.org/10.1177/039463201202500105.

48. Su Z, Tao X. Current Understanding of IL-37 in Human Health and Disease. Front Immunol. 2021;12:696605. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.696605.