Сывороточные уровни sCD163 и IL-38 в оценке риска развития симптомной геморрагической трансформации после реперфузионной терапии ишемического инсульта

Введение. Симптомная геморрагическая трансформация (сГТ) ассоциирована с неблагоприятным исходом ишемического инсульта (ИИ). Поиск предикторов сГТ для персонализированного прогнозирования развития этого осложнения является актуальной задачей.

Цель. Оценить прогностическую значимость сывороточных концентраций растворимой формы мембранного рецептора CD163 (Soluble CD163, sCD163) и интерлейкина-38 (IL-38) для оценки риска развития сГТ.

Материалы и методы. Проведено проспективное когортное исследование, включившее 86 пациентов с ИИ в каротидном бассейне, получивших реперфузионную терапию (РТ). Пациенты были разделены на группы с развившейся сГТ (n = 23) и без сГТ (n = 63). Измерение сывороточных уровней sCD163 и IL-38 до РТ у пациентов проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты. Уровень sCD163 при поступлении был достоверно выше в группе с сГТ (549,6 [483,6; 668,7] нг/мл) по сравнению с группой без сГТ (297,3 [235,9; 349,9] нг/мл, p < 0,001). Межгрупповых различий по уровню IL-38 выявлено не было. Выделены независимые предикторы сГТ: уровень sCD163 (ОШ 1,010, 95% ДИ 1,004–1,016, p < 0,001), мужской пол (ОШ 5,873, 95% ДИ 1,261–38,243, p = 0,036), балл по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) (ОШ 1,177, 95% ДИ 1,006–1,439, p = 0,049) и наличие сахарного диабета (СД) 2-го типа (ОШ 5,751, 95% ДИ 1,107–37,296, p = 0,046). Создана модель оценки риска развития сГТ, продемонстрировавшая высокую прогностическую ценность (AUC = 0,96).

Заключение. Повышенная сывороточная концентрация sCD163 является независимым предиктором развития сГТ. Интеграция уровня sCD163 с клиническими параметрами (NIHSS, мужской пол, СД 2-го типа) позволяет создать высокоточную модель для стратификации риска сГТ, что может способствовать оптимизации отбора пациентов для РТ и планированию интенсивности их мониторинга.

1. Imran R, Mohamed GA, Nahab F. Acute Reperfusion Therapies for Acute Ischemic Stroke. J Clin Med. 2021;10(16):3677. https://doi.org/10.3390/jcm10163677.

2. El Khoury C, Aboa-Eboule C, Fraticelli L, Claustre C, Bischoff M, Blanc-Lasserre K et al. Temporal trends in reperfusion therapy for patients with acute ischemic stroke. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2022;3(1):e12654. https://doi.org/10.1002/emp2.12654.

3. Bakka AG, Patil SS, Rachakonda B, Patil A, Bolleddula J, Nandyala PSKR et al. Breaking Barriers in Stroke Therapy: Recent Advances and Ongoing Challenges. Cureus. 2025;17(1):e78288. https://doi.org/10.7759/cureus.78288.

4. Béjot Y, Bailly H, Graber M, Garnier L, Laville A, Dubourget L et al. Impact of the Ageing Population on the Burden of Stroke: The Dijon Stroke Registry. Neuroepidemiology. 2019;52(1-2):78–85. https://doi.org/10.1159/000492820.

5. Charbonnier G, Bonnet L, Biondi A, Moulin T. Intracranial Bleeding After Reperfusion Therapy in Acute Ischemic Stroke. Front Neurol. 2021;11:629920. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.629920.

6. Казаков СД, Павлушкина ДА, Каменских ЕМ, Плотников ДМ, Алифирова ВМ. Предикторы ранней геморрагической трансформации ишемического инсульта после реперфузионной терапии. Сибирское медицинское обозрение. 2023;(6):5–15. Режим доступа: http://smr.krasgmu.ru/journal/2362_1_kazakov.pdf.

7. Хасанова ДР, Калинин МН, Ибатуллин ММ, Рахимов ИШ. Геморрагическая трансформация инфаркта мозга: классификация, патогенез, предикторы и влияние на функциональный исход. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2019;13(2):47–59. https://doi.org/10.25692/ACEN.2019.2.6.

8. Zare Rafie M, Esmaeilzadeh A, Ghoreishi A, Tahmasebi S, Faghihzadeh E, Elahi R. IL-38 as an early predictor of the ischemic stroke prognosis. Cytokine. 2021;146:155626. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2021.155626.

9. Xie L, Huang Z, Li H, Liu X, Zheng S, Su W. IL-38: A New Player in Inflammatory Autoimmune Disorders. Biomolecules. 2019;9(8):345. https://doi.org/10.3390/biom9080345.

10. Bhattacharya A, Ashouri R, Fangman M, Mazur A, Garett T, Doré S. Soluble Receptors Affecting Stroke Outcomes: Potential Biomarkers and Therapeutic Tools. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1108. https://doi.org/10.3390/ijms22031108.

11. O’Connell GC, Tennant CS, Lucke-Wold N, Kabbani Y, Tarabishy AR, Chantler PD, Barr TL. Monocyte-lymphocyte cross-communication via soluble CD163 directly links innate immune system activation and adaptive immune system suppression following ischemic stroke. Sci Rep. 2017;7(1):12940. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13291-6

12. Greco R, Demartini C, Zanaboni AM, Tumelero E, Persico A, Candeloro E et al. CD163 as a Potential Biomarker of Monocyte Activation in Ischemic Stroke Patients. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6712. https://doi.org/10.3390/ijms22136712.

13. Fujimura M, Fujimura T, Kakizaki A, Sato-Maeda M, Niizuma K, Tomata Y et al. Increased serum production of soluble CD163 and CXCL5 in patients with moyamoya disease: Involvement of intrinsic immune reaction in its pathogenesis. Brain Res. 2018;1679:39–44. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2017.11.013.

14. Акжигитов РГ, Алекян БГ, Алашеев АМ, Алферова ВВ, Алиева АС, Балашова ИН. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/814_1

15. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Lancet. 2000;355(9216):1670–1674. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)02237-6.

16. Von Kummer R, Broderick JP, Campbell BC, Demchuk A, Goyal M, Hill MD et al. The Heidelberg Bleeding Classification: Classification of Bleeding Events After Ischemic Stroke and Reperfusion Therapy. Stroke. 2015;46(10):2981–2986. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.010049.

17. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317–1329. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0804656.

18. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3 rd . Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35–41. https://doi.org/10.1161/01.str.24.1.35.

19. Jurcau A, Simion A. Neuroinflammation in Cerebral Ischemia and Ischemia/Reperfusion Injuries: From Pathophysiology to Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2021;23(1):14. https://doi.org/10.3390/ijms23010014.

20. Saposnik G, Guzik AK, Reeves M, Ovbiagele B, Johnston SC. Stroke Prognostication using Age and NIH Stroke Scale: SPAN-100. Neurology. 2013;80(1):21–28. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31827b1ace.

21. Wu Y, Chen H, Liu X, Cai X, Kong Y, Wang H et al. A new nomogram for individualized prediction of the probability of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis for ischemic stroke patients. BMC Neurol. 2020;20(1):426. https://doi.org/10.1186/s12883-020-02002-w.

22. Menon BK, Saver JL, Prabhakaran S, Reeves M, Liang L, Olson DM et al. Risk score for intracranial hemorrhage in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous tissue-type plasminogen activator. Stroke. 2012;43(9):2293–2299. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.660415.

23. Mazya M, Egido JA, Ford GA, Lees KR, Mikulik R, Toni D et al. Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase: safe Implementation of Treatments in Stroke (SITS) symptomatic intracerebral hemorrhage risk score. Stroke. 2012;43(6):1524–1531. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.644815.

24. Strbian D, Engelter S, Michel P, Meretoja A, Sekoranja L, Ahlhelm FJ et al. Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis: the SEDAN score. Ann Neurol. 2012;71(5):634–641. https://doi.org/10.1002/ana.23546.

25. Hong L, Hsu TM, Zhang Y, Cheng X. Neuroimaging Prediction of Hemorrhagic Transformation for Acute Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis. 2022;51(4):542–552. https://doi.org/10.1159/000521150.

26. Adebayo OD, Culpan G. Diagnostic accuracy of computed tomography perfusion in the prediction of haemorrhagic transformation and patient outcome in acute ischaemic stroke: A systematic review and meta-analysis. Eur Stroke J. 2020;5(1):4–16. https://doi.org/10.1177/2396987319883461.

27. Arba F, Rinaldi C, Caimano D, Vit F, Busto G, Fainardi E. Blood-Brain Barrier Disruption and Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2021;11:594613. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.594613.

28. Tsivgoulis G, Katsanos AH, Mavridis D, Lambadiari V, Roffe C, Macleod MJ et al. Association of Baseline Hyperglycemia With Outcomes of Patients With and Without Diabetes With Acute Ischemic Stroke Treated With Intravenous Thrombolysis: A Propensity Score-Matched Analysis From the SITS-ISTR Registry. Diabetes. 2019;68(9):1861–1869. https://doi.org/10.2337/db19-0440.

29. Jiang Y, Liu N, Han J, Li Y, Spencer P, Vodovoz SJ et al. Diabetes Mellitus/Poststroke Hyperglycemia: a Detrimental Factor for tPA Thrombolytic Stroke Therapy. Transl Stroke Res. 2021;12(3):416–427. https://doi.org/10.1007/s12975-020-00872-3.

30. Akamatsu Y, Nishijima Y, Lee CC, Yang SY, Shi L, An L et al. Impaired leptomeningeal collateral flow contributes to the poor outcome following experimental stroke in the Type 2 diabetic mice. J Neurosci. 2015;35(9):3851–3864. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3838-14.2015.

31. Ergul A, Alhusban A, Fagan SC. Angiogenesis: a harmonized target for recovery after stroke. Stroke. 2012;43(8):2270–2274. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.642710.

32. Poittevin M, Bonnin P, Pimpie C, Rivière L, Sebrié C, Dohan A et al. Diabetic microangiopathy: impact of impaired cerebral vasoreactivity and delayed angiogenesis after permanent middle cerebral artery occlusion on stroke damage and cerebral repair in mice. Diabetes. 2015;64(3):999–1010. https://doi.org/10.2337/db14-0759.

33. Tjärnlund-Wolf A, Brogren H, Lo EH, Wang X. Plasminogen activator inhibitor-1 and thrombotic cerebrovascular diseases. Stroke. 2012;43(10):2833–2839. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.622217.

34. Whiteley W. Identifying blood biomarkers to improve the diagnosis of stroke. J R Coll Physicians Edinb. 2011;41(2):152–154. https://doi.org/10.4997/JRCPE.2011.207.

35. Ling Q, Jacovina AT, Deora A, Febbraio M, Simantov R, Silverstein RL et al. Annexin II regulates fibrin homeostasis and neoangiogenesis in vivo. J Clin Invest. 2004;113(1):38–48. https://doi.org/10.1172/JCI19684.

36. Maatman BT, Schmeisser G, Kreutz RP. Fibrin Clot Strength in Patients with Diabetes Mellitus Measured by Thrombelastography. J Diabetes Res. 2018:4543065. https://doi.org/10.1155/2018/4543065.

37. Iancu A, Buleu F, Chita DS, Tutelca A, Tudor R, Brad S. Early Hemorrhagic Transformation after Reperfusion Therapy in Patients with Acute Ischemic Stroke: Analysis of Risk Factors and Predictors. Brain Sci. 2023;13(5):840. https://doi.org/10.3390/brainsci13050840.

38. Wen L, Zhang S, Wan K, Zhang H, Zhang X. Risk factors of haemorrhagic transformation for acute ischaemic stroke in Chinese patients receiving intravenous thrombolysis: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(7):e18995. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018995.

39. Montalvo M, Mistry E, Chang AD, Yakhkind A, Dakay K, Azher I et al. Predicting symptomatic intracranial haemorrhage after mechanical thrombectomy: the TAG score. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(12):1370–1374. https://doi.org/10.1136/jnnp-2019-321184.

40. Elsaid N, Mustafa W, Saied A. Radiological predictors of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke: An evidence-based analysis. Neuroradiol J. 2020;33(2):118–133. https://doi.org/10.1177/1971400919900275.

41. Kuang Y, Zhang L, Ye K, Jiang Z, Shi C, Luo L. Clinical and imaging predictors for hemorrhagic transformation of acute ischemic stroke after endovascular thrombectomy. J Neuroimaging. 2024;34(3):339–347. https://doi.org/10.1111/jon.13191.

42. Patra J, Taylor B, Irving H, Roerecke M, Baliunas D, Mohapatra S, Rehm J. Alcohol consumption and the risk of morbidity and mortality for different stroke types – a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2010;10:258. https://doi.org/10.1186/1471-2458-10-258.

43. Zhao Z, Zhao Z, Zheng X, Li X, Li X, Huang C et al. The association between smoking and unfavorable outcomes in acute ischemic stroke patients with mechanical thrombectomy. Tob Induc Dis. 2020;18:31. https://doi.org/10.18332/tid/119229.