Микробиомный индекс TOPOSCORE как потенциальный маркер ответа на неоадъювантную моноиммунотерапию у пациентов с меланомой кожи

Введение. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек существенно улучшила прогноз у части пациентов с меланомой, однако клинический ответ остается неоднородным. Кишечная микробиота рассматривается как перспективный источник биомаркеров ответа на иммунотерапию, но воспроизводимость предложенных микробиомных индексов в независимых клинических выборках требует дополнительной проверки.

Цель. Оценить применимость микробиомного индекса TOPOSCORE в клинической выборке пациентов с меланомой и проанализировать его связь с выраженным патоморфологическим ответом (MPR), а также с показателями бессобытийной выживаемости (EFS) и общей выживаемости (OS).

Материалы и методы. Выполнен анализ пациентов с меланомой, для которых были доступны данные shotgun-метагеномного секвенирования образцов кишечной микробиоты и клинические показатели ответа на лечение. Таксономическое профилирование проводили с использованием MetaPhlAn 4, после чего рассчитывали индекс TOPOSCORE. Оценивали связь бинарной классификации TOPOSCORE (SIG1+/SIG2+), его компонент (SIG1_count, SIG2_count, S_score) и производных метрик с MPR, а также с EFS и OS. Применяли точный критерий Фишера, критерий Манна – Уитни, анализ выживаемости по Каплану – Мейеру и лог-ранговый тест.

Результаты. Бинарная классификация TOPOSCORE не показала связи с MPR: частота MPR+ была сопоставимой в группах SIG1+ и SIG2+ (Fisher exact test, OR = 0,99; p = 1,0). Компоненты TOPOSCORE (SIG1_count, SIG2_count, S_score) также не различались между группами MPR+ и MPR-. Анализ выживаемости не выявил статистически значимых различий по EFS и OS при разделении по TOPOSCORE, тогда как MPR демонстрировал более выраженную ассоциацию с исходами, в т. ч. с EFS (log-rank p < 0,001) и OS (log-rank p = 0,036).

Выводы. В исследуемой клинической выборке пациентов с меланомой TOPOSCORE не продемонстрировал связи ни с MPR, ни с показателями EFS и OS, а также не подтвердил предсказательной способности в отношении морфологического ответа. Полученные данные позволяют рассматривать TOPOSCORE как потенциальный, но пока невалидированный микробиомный маркер, требующий дальнейшей проверки на более крупных независимых когортах.

1. Björk JR, Bolte LA, Maltez Thomas A, Lee KA, Rossi N, Wind TT et al. Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockadetreated advanced melanoma. Nat Med. 2024;30(3):785–796. https://doi.org/10.1038/s41591-024-02803-3.

2. Lee KA, Thomas AM, Bolte LA, Björk JR, de Ruijter LK, Armanini F et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nat Med. 2022;28(3):535–544. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01695-5.

3. Clavijo-Salomon MA, Trinchieri G. Unlocking the power of the microbiome for successful cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2025;13(4):e011281. https://doi.org/10.1136/jitc-2024-011281.

4. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084–1089. https://doi.org/10.1126/science.aac4255.

5. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97–103. https://doi.org/10.1126/science.aan4236.

6. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021;371(6529):595–602. https://doi.org/10.1126/science.abf3363.

7. Zeriouh M, Raskov H, Kvich L, Gögenur I, Bennedsen ALB. Checkpoint inhibitor responses can be regulated by the gut microbiota – A systematic review. Neoplasia. 2023;43:100923. https://doi.org/10.1016/j.neo.2023.100923.

8. Derosa L, Iebba V, Silva CAC, Piccinno G, Wu G, Lordello L et al. Custom scoring based on ecological topology of gut microbiota associated with cancer immunotherapy outcome. Cell. 2024;187(13):3373–3389. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.029.

9. Bonato A, Parisi C, Cascetta P, Reni A, Meyer ML, Riudavets M et al. Gut Dysbiosis as a Potential Guide for Immunotherapy (Dis)Continuation After 2 Years in NSCLC: A Brief Report. JTO Clin Res Rep. 2026;7(1):100928. https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2025.100928.

10. Birebent R, Drubay D, Alves Costa Silva C, Marmorino F, Vitali G, Piccinno G et al. Surrogate markers of intestinal dysfunction associated with survival in advanced cancers. Oncoimmunology. 2025;14(1):2484880. https://doi.org/10.1080/2162402X.2025.2484880.

11. Reijers ILM, Menzies AM, Van Akkooi ACJ, Versluis JM, Van Den Heuvel NMJ, Saw RPM et al. Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022;28(6):1178–1188. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01851-x.

12. Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP, Yost KJ, Hyngstrom JR et al. Neoadjuvant–Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023;388(9):813–823. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211437.

13. Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, van de Wiel BA, Menzies AM, Lopez-Yurda M et al. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391(18):1696–1708. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2402604.

14. Blanco-Míguez A, Beghini F, Cumbo F, McIver LJ, Thompson KN, Zolfo M et al. Extending and improving metagenomic taxonomic profiling with uncharacterized species using MetaPhlAn 4. Nat Biotechnol. 2023;41(11):1633–1644. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01688-w.

15. Menzies AM, Amaria RN, Rozeman EA, Huang AC, Tetzlaff MT, van de Wiel BA et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). Nat Med. 2021;27(2):301–309. https://doi.org/10.1038/s41591-020-01188-3.

16. Tetzlaff MT, Messina JL, Stein JE, Xu X, Amaria RN, Blank CU et al. Pathological assessment of resection specimens after neoadjuvant therapy for metastatic melanoma. Ann Oncol. 2018;29(8):1861–1868. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy226.

17. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359(6371):104–108. https://doi.org/10.1126/science.aao3290.

18. Macandog ADG, Catozzi C, Capone M, Nabinejad A, Nanaware PP, Liu S et al. Longitudinal analysis of the gut microbiota during anti-PD-1 therapy reveals stable microbial features of response in melanoma patients. Cell Host Microbe. 2024;32(11):2004–2018. https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.10.006.

19. Sharon CE, Tortorello GN, Ma KL, Huang AC, Xu X, Giles LR et al. Long-term outcomes to neoadjuvant pembrolizumab based on pathological response for patients with resectable stage III/IV cutaneous melanoma. Ann Oncol. 2023;34(9):806–812. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.06.006.

20. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91–97. https://doi.org/10.1126/science.aan3706.