Клинический случай миелодиспластического синдрома с моносомией 7 у пациента с мутацией в гене SAMD9L

Состояния, ассоциированные с дефектами в генах SAMD9 и SAMD9L, – это группа нозологий со спектром клинических симптомов от мультисистемного поражения в рамках синдрома MIRAGE до изолированных гематологических проявлений. В статье представлен клинический случай пациентки с миелодиспластическим синдромом и герминальной мутацией в гене SAMD9L. Пациентка В. заболела остро в возрасте 1 года 1 мес. Госпитализирована с жалобами на геморрагическую сыпь, повышение температуры тела; в гемограмме – изолированная тромбоцитопения. Установлен диагноз «иммунная тромбоцитопения». Учитывая отсутствие эффекта от 1-й линии терапии, диагноз пересмотрен на «апластическая анемия». Через 8 дней – спонтанное восстановление гемопоэза. В возрасте 1 года 5 мес. отмечались тромбоцитопения, нейтропения. В возрасте 2 лет первично госпитализирована в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева, где был установлен диагноз «миелодиспластический синдром, моносомия 7-й хромосомы». Единственным куративным методом лечения заболевания является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). По результатам полногеномного секвенирования обнаружена герминальная de novo миссенс-мутация в гене SAMD9L (gain-of-function). В 2 года 10 мес. – повторная госпитализация в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева: исключена трансформация в острый лейкоз и выполнена аллогенная ТГСК от родственного гаплоидентичного донора. При контрольном обследовании в рамках +30-х сут. трансплантат функционирует удовлетворительно, в миелограмме бласты менее 5%, признаков диспоэза не выявлено. Состояния, связанные с мутациями в генах SAMD9/SAMD9L, встречаются редко. Своевременная диагностика и оперативное проведение ТГСК позволяют улучшить показатели выживаемости и снизить риск долгосрочных осложнений.

1. Hasle H, Kerndrup G, Jacobsen BB. Childhood myelodysplastic syndrome in Denmark: incidence and predisposing conditions. Leukemia. 1995;9(9):1569–1572. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7658725/.

2. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, Hann IM, Brownbill PA, Stiller CA. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol. 2003;121(5):758–767. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2003.04361.x.

3. Jackson GH, Carey PJ, Cant AJ, Bown NP, Reid MM. Myelodysplastic syndromes in children. Br J Haematol. 1993;84(1):185–186. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1993.tb03049.x.

4. Williamson PJ, Kruger AR, Reynolds PJ, Hamblin TJ, Oscier DG. Establishing the incidence of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol. 1994;87(4):743–745. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1994.tb06733.x.

5. Alter BP, Giri N, Savage SA, Peters JA, Loud JT, Leathwood L et al. Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol. 2010;150(2):179–188. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08212.x.

6. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, Betts D, Harbott J, Haas OA et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood. 2010;116(19):3766–3769. https://doi.org/10.1182/blood-2010-04-280313.

7. Hasle H, Clausen N, Pedersen B, Bendix-Hansen K. Myelodysplastic syndrome in a child with constitutional trisomy 8 mosaicism and normal phenotype. Cancer Genet Cytogenet. 1995;79(1):79–81. https://doi.org/10.1016/0165-4608(94)00099-w.

8. Boultwood J, Lewis S, Wainscoat JS. The 5q-syndrome. Blood. 1994;84(10):3253–3260. https://doi.org/10.1182/blood.V84.10.3253.3253.

9. Veltroni M, Sainati L, Zecca M, Fenu S, Tridello G, Testi AM et al. Advanced pediatric myelodysplastic syndromes: can immunophenotypic characterization of blast cells be a diagnostic and prognostic tool? Pediatr Blood Cancer. 2009;52(3):357–363. https://doi.org/10.1002/pbc.21874.

10. Castro-Malaspina H, Harris RE, Gajewski J, Ramsay N, Collins R, Dharan B et al. Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes: outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow Donor Program. Blood. 2002;99(6):1943–1951. https://doi.org/10.1182/blood.v99.6.1943.

11. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, Korthof ET, Bierings M, Furlan I et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia. 2011;25(3):455–462. https://doi.org/10.1038/leu.2010.297.

12. Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, Locatelli F, Hasle H, Schultz KR et al. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood. 2003;102(6):1997–2003. https://doi.org/10.1182/blood-2002-11-3444.

13. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood. 2007;109(11):4641–4647. https://doi.org/10.1182/blood-2006-10-051342.

14. Aktas D, Koc A, Boduroğlu K, Hicsonmez G, Tuncbilek E. Myelodysplastic Syndrome Associated with Monosomy 7 in a Child with Bloom Syndrome. Cancer Genet Cytogenet. 2000;116(1):44–46. https://doi.org/10.1016/S0165-4608(99)00099-0.

15. Porwit A, Saft L. The AML–MDS interface – leukemic transformation in myelodysplastic syndromes. J Hematopathol. 2011;4:69–79. Available at: https://link.springer.com/article/10.1007/s12308-011-0088-6.

16. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, Walsh M, Wang S, Bryant V et al. The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun. 2017;8(1):1557. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01590-5.

17. Sahoo S, Pastor V, Goodings Ch, Voss R, Kozyra E, Szvetnik A et al. Clinical evolution, genetic landscape and trajectories of clonal hematopoiesis in SAMD9/SAMD9L syndromes. Nat Med. 2021;27(10):1806–1817. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01511-6.

18. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, Al-Herz W, Ailal F, Chatila T et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020;40(1):66–81. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00758-x.

19. Аведова АЯ, Мерсиянова ИВ, Павлова АВ, Султанова ЭР, Петрова УН, Балашов ДН и др. Клиническая характеристика пациентов с дефектами генов SAMD9/SAMD9L. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(3):126–135. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2022-21-3-126-135.

20. Narumi S, Amano N, Ishii T, Katsumata N, Muroya K, Adachi M et al. SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet. 2016;48(7):792–797. https://doi.org/10.1038/ng.3569.

21. Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A et al. Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. Cancer Cell. 2013;24(3):305–317. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.08.011.

22. Buonocore F, Kühnen P, Suntharalingham JP, Del Valle I, Digweed M, Stachelscheid H et al. Somatic mutations and progressive monosomy modify SAMD9-related phenotypes in humans. J Clin Invest. 2017;127(5):1700–1713. https://doi.org/10.1172/JCI91913.

23. Nagata Y, Narumi S, Guan Y, Przychodzen B, Hirsch C, Makishima H et al. Germline loss-of-function SAMD9 and SAMD9L alterations in adult myelodysplastic syndromes. Blood. 2018;132(21):2309–2313. https://doi.org/10.1182/blood-2017-05-787390.

24. Russell AJ, Gray PE, Ziegler JB, Kim YJ, Smith S, Sewell WA et al. SAMD9L autoinflammatory or ataxia pancytopenia disease mutations activate cellautonomous translational repression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(34):e2110190118. https://doi.org/10.1073/pnas.2110190118.

25. Allenspach EJ, Soveg F, Finn LS, So L, Gorman JA, Rosen ABI et al. Germline SAMD9L truncation variants trigger global translational repression. J Exp Med. 2021;218(5):e20201195. https://doi.org/10.1084/jem.20201195.

26. Bluteau O, Sebert M, Leblanc T, Peffault de Latour R, Quentin S, Lainey E et al. A land-scape of germ line mutations in a cohort of inherited bone marrow failure patients. Blood. 2018;131(7):717–732. https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-806489.

27. Sahoo SS, Kozyra EJ, Wlodarski MW. Germline predisposition in myeloid neo-plasms: Unique genetic and clinical fea-tures of GATA2 deficiency and SAMD9/SAMD9L syndromes. Best Pract Res Clin Haematol. 2020;33(3):101197. https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101197.

28. Chen DH, Below J, Shimamura A, Keel S, Matsushita M, Wolff J et al. AtaxiaAtaxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet. 2016;98(6):1146–1158. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.04.009.

29. Tesi B, Davidsson J, Voss M, Rahikkala E, Holmes TD, Chiang SCC et al. Gainof-function SAMD9L mutations cause a syndrome of cytopenia, immunodeficiency, MDS, and neurological symptoms. Blood. 2017;129(16):2266–2279. https://doi.org/10.1182/blood-2016-10-743302.

30. De Jesus AA, Hou Y, Brooks S, Malle L, Biancotto A, Huang Y et al. Distinct interferon signatures and cytokine pat-terns define additional systemic autoin-flammatory diseases. J Clin Invest. 2020;130(4):1669–1682. https://doi.org/10.1172/JCI129301.

31. Duncan AW, Newell A, Bi W, Finegold M, Olson S, Beaudet A et al. Aneuploidy as a mechanism for stress-induced liver adaptation. J Clin Invest. 2012;122(9):3307–3315. https://doi.org/10.1172/JCI64026.

32. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, Bryder D, Nilsson L, Cammenga J. SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia. 2018;32(5):1106–1115. https://doi.org/10.1038/s41375-018-0074-4.

33. Thomas ME 3rd, Abdelhamed S, Hiltenbrand R, Schwartz JR, Sakurada SM, Walsh M et al. Pediatric MDS and bone marrow failure-associated germline mutations in SAMD9 and SAMD9L impair multiple pathways in primary hemato-poietic cells. Leukemia. 2021;35(11):3232–3244. https://doi.org/10.1038/s41375-021-01212-6.

34. Sahoo SS, Pastor Loyola V, Panda PK, Szvetnik EA, Kozyra EJ, Voss RK et al. SAMD9 and SAMD9L germline disorders in patients enrolled in studies of the European working group of MDS in childhood (EWOG-MDS): prevalence, outcome, phenotype and functional characterisation. Blood. 2018;132(1):643. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-118389.

35. Ahmed IA, Farooqi MS, Vander Lugt MT, Boklan J, Rose M, Friehling ED et al. Outcomes of Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Germline SAMD9/SAMD9L Mutations. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(11):2186–2196. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2019.07.007.