Влияние современных сахароснижающих препаратов на систему гемостаза: от молекулярных механизмов к клинической практике

Настоящая публикация посвящена сравнительному анализу гемостазиологических эффектов различных классов сахароснижающих препаратов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с акцентом на молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе их влияния на коагуляционный статус. Установлено, что влияние сахароснижающей терапии на систему гемостаза обусловлено спектром специфических плейотропных эффектов, которые могут быть не ассоциированы напрямую с гипогликемизирующей активностью препаратов, и нередко реализуются независимо от степени гликемического контроля. Наиболее убедительной доказательной базой в отношении антитромботического эффекта располагают агонисты рецепторов – глюкагоноподобный пептид 1(ГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2), которые реализуют многоуровневое снижение протромботического потенциала за счет прямого ингибирования активации тромбоцитов, снижения уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и улучшения фибринолиза. Метформин проявляет выраженный антитромбогенный потенциал путем митохондриально-зависимого подавления тромбоцитарной активности, а также ингибируя высвобождение провоспалительных митохондриальных сигналов, что сопровождается уменьшением венозного и артериального тромбоза без увеличения риска кровотечения. Тиазолидиндионы также оказывают благоприятное влияние на гемостаз через PPARγ/АМФК-опосредованные механизмы, обеспечивая профибринолитический и антиагрегантный эффект. Инсулин и большинство производных сульфонилмочевины не демонстрируют значимых позитивных гемостазиологических эффектов, за исключением гликлазида, который выделяется благоприятным антитромбоцитарным профилем внутри своего класса. Тирзепатид доказал свою кардиобезопасность, не уступив препарату сравнения (дулаглутиду) в отношении риска наступления основных сердечно-сосудистых событий, что позволяет предположить его высокий антикоагуляционный потенциал; вместе с тем прямые исследования с первичными гемостазиологическими конечными точками для данного препарата пока отсутствуют. Проведенный анализ обосновывает целесообразность учета коагуляционного статуса при персонализированном выборе сахароснижающей терапии, прежде всего у пациентов с высоким тромботическим риском.

1. Салухов ВВ, Асадова ЛА, Варавин НА. Нарушение углеводного обмена и его влияние на гемостаз: от гиперкоагуляции к сердечно-сосудистым осложнениям. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(10):735–742. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2025-9-10-6.

2. Бондаренко ИЗ, Ширшина ИА. Механизмы тромбообразования, ассоциированные с сахарным диабетом: что определяет прогноз интервенционного вмешательства? Сахарный диабет. 2013;16(3):58–63. https://doi.org/10.14341/2072-0351-95.

3. Дудинская ЕН, Браилова НВ, Стражеско ИД, Акашева ДУ, Ткачева ОН, Шестакова МВ. Роль инсулинорезистентности в процессах сосудистого старения (обзор литературы). Профилактическая медицина. 2014;17(2):35–41. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/profilakticheskaya-meditsina/2014/2/031726-6130201426.

4. Северина АС, Шестакова МВ. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2004;7(1):62–67. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5905.

5. Петрик ГГ, Павлищук СА. Гемостазиологические эффекты сахароснижающих препаратов различных групп при сахарном диабете 2-го типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010;9(2):48–53. Режим доступа: https://cardiovascular.elpub.ru/jour/article/view/2041.

6. Gentile NT, Rao AK, Reimer H, Del Carpio-Cano F, Ramakrishnan V, Pauls Q et al. Coagulation markers and functional outcome in acute ischemic stroke: Impact of intensive versus standard hyperglycemia control. Res Pract Thromb Haemost. 2021;5(5):e12563. https://doi.org/10.1002/rth2.12563.

7. Kaddour N, Benyettou F, Moulai K, Mebarki A, Allal-Taouli K, Ghemrawi R et al. Effects of subcutaneous vs. oral nanoparticle-mediated insulin delivery on hemostasis disorders in type 1 diabetes: A rat model study. Heliyon. 2024;10(9):e30450. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e30450.

8. Guardado-Mendoza R, Prioletta A, Jiménez-Ceja LM, Sosale A, Folli F. He role of nateglinide and repaglinide, derivatives of meglitinide, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Arch Med Sci. 2013;9(5):936–943. https://doi.org/10.5114/aoms.2013.34991.

9. Спасов АА, Кучерявенко АФ, Салазникова ОА. Влияние гипогликемических средств на гемостаз. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(8):26–28. https://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/531.

10. Grant PJ. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab. 2003;(4):6S44–52. https://doi.org/10.1016/s1262-3636(03)72787-6.

11. Xin G, Wei Z, Ji C, Zheng H, Gu J, Ma L et al. Metformin uniquely prevents thrombosis by inhibiting platelet activation and mtDNA release. Sci Rep. 2016;6:36222. https://doi.org/10.1038/srep36222.

12. Gonçalves LH, Silva MV, Duarte RC, Dusse LM, Fernandes AP, Bosco AA et al. Acetylsalicylic acid therapy: Influence of metformin use and other variables on urinary 11-dehydrothromboxane B2 levels. Clin Chim Acta. 2014;429:76–78. https://doi.org/10.1016/j.cca.2013.11.028.

13. Nusca A, Tuccinardi D, Pieralice S, Giannone S, Carpenito M, Monte L et al. Platelet effects of anti-diabetic therapies: new perspectives in the management of patients with diabetes and cardiovascular disease. Front Pharmacol. 2021;12:670155. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.670155.

14. Li Y, Li R, Feng Z, Wan Q, Wu J. Linagliptin Regulates the Mitochondrial Respiratory Reserve to Alter Platelet Activation and Arterial Thrombosis. Front Pharmacol. 2020;11:585612. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.585612.

15. Gupta AK, Verma AK, Kailashiya J, Singh SK, Kumar N. Sitagliptin: antiplatelet effect in diabetes and healthy volunteers. Platelets. 2012;23(8):565–570. https://doi.org/10.3109/09537104.2012.721907.

16. Genestreti PRR, Furtado RHM, Salsoso R, Dalçóquio TF, Franci A, Menezes FR et al. Effects of DPP4 Inhibitor in Platelet Reactivity and Other Cardiac Risk Markers in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Myocardial Infarction. J Clin Med. 2022;11(19):5776. https://doi.org/10.3390/jcm11195776.

17. Siasos G, Paschou SA, Stampouloglou PK, Bletsa E, Batzias K, Tsigkou K et al. Platelet reactivity in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment intensification with DPP-4i, SGLT-2i and GLP-1RA. Endocrine Abstracts. 2019;63:P602. https://doi.org/10.1530/endoabs.63.P602.

18. Xin L, Sun S, Wang J, Lu W, Wang T, Tang H. Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors and Venous Thromboembolism Risk in Patients with Type 2 Diabetes: A Meta-analysis of Cardiovascular Outcomes Trials. Thromb Haemost. 2021;121(1):106–108. https://doi.org/10.1055/s-0040-1715444.

19. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Сухарева ОЮ, Мокрышева НГ, Андреева ЕН, Безлепкина ОБ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. Сахарный диабет. 2025;28(5S):1–175. https://doi.org/10.14341/DM20255S.

20. Ferroni P, Della-Morte D, Pileggi A, Riondino S, Rundek T, Ricordi C, Guadagni F. Pleiotropic effects of PPARγ agonist on hemostatic activation in type 2 diabetes mellitus. Curr Vasc Pharmacol. 2013;11(3):338–351. https://doi.org/10.2174/1570161111311030008.

21. Liu Y, Park JM, Chang KH, Huh HJ, Lee K, Lee MY. AMP-Activated Protein Kinase Mediates the Antiplatelet Effects of the Thiazolidinediones Rosiglitazone and Pioglitazone. Mol Pharmacol. 2016;89(2):313–321. https://doi.org/10.1124/mol.115.102004.

22. Mongan J, Mieszczanska HZ, Smith BH, Messing SP, Phipps RP, Francis CW. Pioglitazone inhibits platelet function and potentiates the effects of aspirin: a prospective observation study. Thromb Res. 2012;129(6):760–764. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.12.019.

23. Derosa G, Cicero AF, Gaddi A, Fogari E, D’Angelo A, Salvadeo AM et al. A comparison of the effects of pioglitazone and rosiglitazone combined with glimepiride on prothrombotic state in type 2 diabetic patients with the metabolic syndrome. Diabetes Res Clin Pract. 2005;69(1):5–13. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2004.10.007.

24. Aso Y, Yamamoto R, Suetsugu M, Takebayashi K, Niylma T, Inukai Y et al. Comparison of the effects of pioglitazone and voglibose on circulating total and high-molecular-weight adiponectin, and on two fibrinolysis inhibitors, in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2007;24(9):962–968. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2007.02204.x.

25. Soccio R, Chen E, Lazar M. Thiazolidinediones and the promise of insulin sensitization in type 2 diabetes. Cell Metab. 2014;20(4):573–591. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.08.005.

26. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279–1289. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67528-9.

27. Салухов ВВ, Галстян ГР, Ильинская ТС. Практические аспекты инициации и применения ингибиторов SGLT2 в стационаре и на амбулаторном этапе. Сахарный диабет. 2022;25(3):275–287. https://doi.org/10.14341/DM12855.

28. Pignatelli P, Baratta F, Buzzetti R, D’Amico A, Castellani V, Bartimoccia S et al. The Sodium-Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitors Reduce Platelet Activation and Thrombus Formation by Lowering NOX2-Related Oxidative Stress: A Pilot Study. Antioxidants. 2022;11(10):1878. https://doi.org/10.3390/antiox11101878.

29. Seecheran N, Grimaldos K, Ali K, Grimaldos G, Richard S, Ishmael A et al. The Effect of Dapagliflozin on Platelet Function Testing Profiles in Diabetic Patients: The EDGE Pilot Study. Cardiol Ther. 2021;10(2):561–568. https://doi.org/10.1007/s40119-021-00242-6.

30. Seecheran N, Ramdeen A, Debideen N, Seecheran S, Grillet S, Gopee R et al. The Effect of Empagliflozin on Platelet Function Profiles in Patients with Stable Coronary Artery Disease in Trinidad: The EFFECT Pilot Study. Cardiol Ther. 2021;10(1):189–199. https://doi.org/10.1007/s40119-020-00208-0.

31. Marcińczyk N, Misztal T, Chabielska E, Gromotowicz-Popławska A. Sexdependent effects of canagliflozin and dapagliflozin on hemostasis in normoglycemic and hyperglycemic mice. Sci Rep. 2023;13(1):932. https://doi.org/10.1038/s41598-023-28225-8.

32. Stanger L, Rickenberg A, Yalavarthi P, Scholl RJ, Francis CW, Phipps RP et al. Sotagliflozin, a Dual Inhibitor of Sodium-Glucose Transporters 1 and 2, Elicits Cardioprotective Effects Through Attenuation of Platelet Activation and Thrombosis. Circulation. 2024;150:А4134384. https://doi.org/10.1161/circ.150.suppl_1.4134384.

33. Qin X, Song G. Effects of sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors on the coagulation profile in patients with coronary-artery disease and type 2 diabetes mellitus: a retrospective cohort study. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1588797. https://doi.org/10.3389/fcvm.2025.1588797.

34. Sakurai S, Jojima T, Iijima T, Tomaru T, Usui I, Aso Y. Empagliflozin decreases the plasma concentration of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in patients with type 2 diabetes: Association with improvement of fibrinolysis. J Diabetes Complications. 2020;34(11):107703. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107703.

35. Dziewierz A, Zabojszcz M, Natorska J, Ślusarczyk-Dolecka M, Kuleta M, Siudak Z. Dapagliflozin reduces plasma concentration of plasminogen activator inhibitor-1 in patients with heart failure with preserved ejection fraction and type 2 diabetes. Pol Arch Intern Med. 2022;132(12):16383. https://doi.org/10.20452/pamw.16383.

36. Lewis M, Burrack N, Heymann A, Grossman A, Neuman T, Abuhasira R. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Erythrocytosis, and Thrombosis in Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2025;8(6):e2517086. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2025.17086.

37. Doi Y, Hamano T, Yamaguchi O, Isaka Y. Canagliflozin may increase thromboembolic events in males with erythrocytosis but not in females. Blood Adv. 2025;9(13):3202–3212. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025016320.

38. Chen Q, Anijs RJS, Verlaan JPL, Scheres LJJ, Klok FA, Cannegieter SC. Novel Antidiabetic Drugs and Risk of Venous Thromboembolism: A Literature Review. Semin Thromb Hemost. 2025;51(7):756–767. https://doi.org/10.1055/a-2546-0353.

39. Silver HJ, Olson D, Mayfield D, Niswender KD, Al-Mousa NM, Buchowski MS et al. Effect of the glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide, compared to caloric restriction, on appetite, dietary intake, body fat distribution and cardiometabolic biomarkers: A randomized trial in adults with obesity and prediabetes. Diabetes Obes Metab. 2023;25(8):2340–2350. https://doi.org/10.1111/dom.15113.

40. Nergiz-Unal R, Lamers MM, Van Kruchten R, Kuijpers MJE, Zeerleder S, Kuijk PHM et al. Native, intact glucagon-like peptide 1 is a natural suppressor of thrombus growth under physiological flow conditions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(3):е65–е77. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.119.313645.

41. Wilson JM, Lin Y, Luo MJ, Considine G, Cox AL, Bowsman LM et al. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist tirzepatide improves cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes: A post hoc analysis. Diabetes Obes Metab. 2022;24(1):148–153. https://doi.org/10.1111/dom.14553.

42. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, Buse JB, Del Prato S, Kahn SE et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393(24):2409–2420. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2505928.