Последовательная таргетная терапия у больных метастатическим раком почки

Ежегодно в мире регистрируют более 200 тыс. новых больных почечно-клеточным раком (ПКР). У 25% первичных больных при обследовании диагностируют метастатический ПКР (мПКР) и у 20-40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства в последующем диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, заболеваемость местно-рас-пространенным и мПКР остается высокой. Ингибиторы тирозинкиназ продемонстрировали эффективность в лечении мПКР в рандомизированных исследованиях, сравнивающих исследуемый препарат с цитокиновой терапией или плацебо. Одним из первых исследований, прямо сравнивающих таргетные препараты, стало рандомизированное исследование 3 фазы AXIS, в котором изучали эффективность акситиниба в прямом сравнении с сорафенибом у больных мПКР, спрогрессировавших на системной терапии 1 линии. В исследование включили 723 пациента мПКР, которых рандомизировали 1:1 на прием акситиниба (n = 361) и сорафениба (n = 362). Ранее получали сунитиниб 389 (54%) больных, 251 (35%) - цитокины, 59 (8%) - бевацизумаб, и 24 (3%) - темсиролимус. Медиана общей выживаемости составила 20,1 мес. в группе акситиниба и 19,2 мес. в группе сорафениба (р = 0,374). Медиана выживаемости без прогрессирования в общей популяции пациентов была достоверно выше в группе акситиниба по сравнению с сорафенибом (6,7 мес. и 4,7 мес., р < 0,0001) (р < 0,0001). Высокая частота регистрации артериальной гипертензии (17%), ассоциированной с применением препарата акситиниб, при детальном анализе оказалась достоверным фактором прогноза эффективности таргетной терапии. Медиана общей выживаемости больных с развившейся в течение 12 нед. после рандомизации артериальной гипертензией у пациентов с диастолическим артериальным давлением (АД) £ 90 мм рт. ст. была достоверно продолжительнее, чем у больных с диастолическим АД < 90 мм рт. ст.: 20,7 мес. против 12,9 мес. в группе акситиниба (р = 0,0116) и 20,2 мес. против 14,8 мес. в группе сорафениба (р = 0,0020). Акситиниб - один из первых таргетных препаратов, который продемонстрировал эффективность в прямом сравнении с другим таргетным препаратом, - сорафенибом - в рамках рандомизированного исследования 3 фазы AXIS у больных мПКР, спрогрессировавших на фоне системной терапии 1 линии. Акситиниб по сравнению с сорафенибом достоверно увеличивал медиану выживаемости без прогрес-сирования вне зависимости от терапии первой линии (терапия цитокинами или ингибиторами тирозинкиназ, р < 0,0001). Акситиниб обладает удовлетворительным профилем безопасности, а артериальная гипертензия, ассоциированная с применением препарата акситиниб, является подтвержденным маркером эффективности таргетной терапии. Соблюдение рекомендаций по оптимизации дозы акситиниба и коррекция артериальной гипертензии у больных мПКР позволяют достигать наилучшей выживаемости.

метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы ангиогенеза, акситиниб, metastatic renal cell carcinoma, targeted therapy, angiogenesis inhibitors, axitinib

1. Escudier B, Eisen T, Stadler W et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356: 125-134.

2. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356: 2271-2281.

3. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372: 449-456.

4. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski, P et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 2007, 370: 2103-2111.

5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer [v.2014]. Доступно по адресу http://www.nccn.org/.

6. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, Canfield S, Dabestani S, Hofmann F, Hora M, Kuczyk MA et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology 2014. Доступно по адресу http//www.uroweb.org/.

7. Rini BI, Rixe O, Bukowski RM, et al. AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell cancer (RCC). J Clin Oncol, 2005, 23: Abstr 4509.

8. Sonpavde G, Hutson TE, Rini BI. Axitinib for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs, 2008, 17: 741-48.

9. O'Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood 2003; 101: 3597-605.

10. Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, Pryer NK, Cherrington JM. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther, 2003, 2: 471-78.

11. Flaherty KT. Sorafenib in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res, 2007, 13: 747-52.

12. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol, 2007, 8: 975-84.

13. Motzer RJ, De la Motte Rouge T, Harzstark AL, et al. Axitinib second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): 5-year (yr) overall survival (OS) data from a phase 2 trial. J Clin Oncol, 2011, 29: 4547.

14. Tomita Y, Uemura H, Fujimoto H, et al. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and effi cacy: a Japanese phase II study in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell cancer (mRCC). Ann Oncol, 2010, 21(8): 902.

15. Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27: 4462-68.

16. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011, 378: 1931-39.