Иксазомиб в лечении рецидивирующей множественной миеломы

Иксазомиб (Нинларо, Takeda Pharmaceutical Company Limited) – первый оральный ингибитор протеасомы, сертифицированный в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (IRd) для лечения пациентов с множественной миеломой, которые получили как минимум одну линию предшествующей терапии. Иксазомиб является селективным и обратимым ингибитором протеасомы, обладающим высокой противоопухолевой активностью и прекрасным профилем безопасности. Указанная полностью оральная комбинация была одобрена по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3-й фазы TOURMALINE-MM1, в котором было показано 35% улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) для схемы IRd против плацебо-Rd (HR 0,74; P = 0,012). Улучшенная медиана ВБП для пациентов высокого цитогенетического риска составила 21,4 против 9,7 мес. в контроле (HR 0,54; P = 0,021) и для стандартного риска 20,6 против 15,6 мес. (HR 0,64; P = 0,007). Добавление иксазомиба к режиму Rd сопровождалось лишь минимальной дополнительной токсичностью. Наиболее частыми нежелательными явлениями ≥ 3-й степени в группе иксазомиба были гастроинтестинальные нарушения, сыпь и тромбоцитопения. При культивировании нервных клеток с иксазомибом in vitro не отмечалось подавления протеазы HtrA2/Omi, что объясняет минимальную клиническую нейротоксичность препарата. Данный обзор посвящен вопросам использования иксазомиба у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой и перспективам планируемого расширения терапевтических показаний.

1. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В., Поздеев Н.М., Парамонов И.В. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология, 2017, 12(2): 43-49.

2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Руководство для врачей. Под ред. С.С. Бессмельцева, К.М. Абдулкадырова. М.: Специальное издательство медицинских книг МК, 2016. 504 с.

3. Offidani M, Corvatta L, Gentili S. Triplet vs. doublet drug regimens for managing multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother, 2018, 19(2): 137-149.

4. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, Richardson PG, Hulin C, Tosi P et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol, 2017, 35(29): 3279-3289.

5. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, Usmani S, Siegel D, Anderson KC, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood, 2016, 127(24): 29552962.

6. Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, Catalano JV, Belch A, Cavo M, et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood, 2018, 131(3): 301-310.

7. Baz R, Lin HM, Hui AM, Harvey RD, Colson K, Gallop K, et al. Development of a conceptual model to illustrate the impact of multiple myeloma and its treatment on health-related quality of life. Support Care Cancer, 2015, 23(9): 2789-2797.

8. Goldschmidt H, Moreau P, Ludwig H, Niesvizky R, Chng WJ, Joshua D, et al. Carfilzomibdexamethasone versus subcutaneous or intravenous bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma: secondary analysis of the phase 3 ENDEAVOR study. Leuk Lymphoma, 2018, 59(6): 1364-1374.

9. Dimopoulos M, Wang M, Maisnar V, Minarik J, Bensinger W, Mateos MV, et al. Response and progression-free survival according to planned treatment duration in patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in the phase III ASPIRE study. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 49.

10. Chauhan D, Tian Z, Zhou B, Kuhn D, Orlowski R, Raje N, et al. In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res, 2011, 17(16): 5311-5321.

11. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, Bahlis NJ, Hansson M, Pour L, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med, 2016, 374(17): 16211634.

12. Gupta N, Diderichsen PM, Hanley MJ, Berg D, van de Velde H, Harvey RD, Venkatakrishnan K. Population Pharmacokinetic Analysis of Ixazomib, an Oral Proteasome Inhibitor, Including Data from the Phase III TOURMALINE-MM1 Study to Inform Labelling. Clin Pharmacokinet, 2017,56(11): 1355-1368.

13. Gupta N, Hanley MJ, Harvey RD, Badros A, Lipe B, Kukreti V, et al. A pharmacokinetics and safety phase 1/1b study of oral ixazomib in patients with multiple myeloma and severe renal impairment or end-stage renal disease requiring haemodialysis. Br J Haematol, 2016, 174(5): 748-759.

14. Gupta N, Hanley MJ, Venkatakrishnan K, Bessudo A, Rasco DW, Sharma S, et al. Effects of Strong CYP3A Inhibition and Induction on the Pharmacokinetics of Ixazomib, an Oral Proteasome Inhibitor: Results of Drug-Drug Interaction Studies in Patients With Advanced Solid Tumors or Lymphoma and a Physiologically Based Pharmacokinetic Analysis. J Clin Pharmacol, 2018, 58(2): 180-192.

15. Garcia-Gomez A, Quwaider D, Canavese M, Ocio EM, Tian Z, Blanco JF, et al. Preclinical activity of the oral proteasome inhibitor MLN9708 in Myeloma bone disease. Clin Cancer Res, 2014, 20(6): 1542-1554.

16. Arastu-Kapur S, Anderl JL, Kraus M, Parlati F, Shenk KD, Lee SJ, et al. Nonproteasomal targets of the proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib: a link to clinical adverse events. Clin Cancer Res, 2011, 17(9): 2734-2743.

17. Richardson PG, Baz R, Wang M, Jakubowiak AJ, Laubach JP, Harvey RD, et al. Phase 1 study of twice-weekly ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in relapsed/refractory multiple myeloma patients. Blood, 2014, 124(7): 1038-1046.

18. Kumar SK, Bensinger WI, Zimmerman TM, Reeder CB, Berenson JR, Berg D, et al. Phase 1 study of weekly dosing with the investigational oral proteasome inhibitor ixazomib in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood, 2014, 124(7): 1047-1055.

19. Семочкин С.В. Дексаметазон в терапии множественной миеломы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология, 2015, 52(4): 8-14

20. Kumar SK, LaPlant BR, Reeder CB, Roy V, Halvorson AE, Buadi F, et al. Randomized phase 2 trial of ixazomib and dexamethasone in relapsed multiple myeloma not refractory to bortezomib. Blood, 2016, 128(20): 2415-2422.

21. Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, Masszi T, Viterbo L, Pour L, et al. Ixazomib significantly prolongs progression-free survival in high-risk relapsed/refractory myeloma patients. Blood, 2017, 130(24): 2610-2618.

22. Avet-Loiseau H, Fonseca R, Siegel D, Dimopoulos MA, Špička I, Masszi T, et al. Carfilzomib significantly improves the progression-free survival of high-risk patients in multiple myeloma. Blood, 2016, 128(9): 1174-1180.

23. Kumar S, Moreau P, Hari P, Mateos MV, Ludwig H, Shustik C, et al. Management of adverse events associated with ixazomib plus lenalidomide/ dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Br J Haematol, 2017, 178(4): 571-582.

24. Kumar SK, Berdeja JG, Niesvizky R, Lonial S, Laubach JP, Hamadani M, et al. Safety and tolerability of ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with previously untreated multiple myeloma: an open-label phase 1/2 study. Lancet Oncol, 2014, 15(13): 1503-1512.

25. Richardson PG, Kumar S, Laubach JP, PabaPrada C, Gupta N, Berg D, et al. New developments in the management of relapsed/refractory multiple myeloma – the role of ixazomib. J Blood Med, 2017, 8: 107-121.

26. Berenson JR, Cohen A, Spektor TM, Bitran JD, Chen GQ, Moezi MM, et al. Replacement of ixazomib for relapsed/refractory multiple myeloma patients refractory to a bortezomib or carfilzomib-containing combination therapy. J Clin Oncol, 2017, 35(15_suppl): 8013-8013.