Мукозальная иммунная система пищеварительного и респираторного трактов: возможности профилактики и лечения инфекционных заболеваний

Иммунная система слизистых оболочек организма играет огромную роль в развитии, поддержании и регуляции иммунного гомеостаза, являясь важной составляющей многокомпонентной системы иммунитета. Структурной основой местного иммунитета является лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (MALT). В настоящее время накоплены научные данные, свидетельствующие о том, что отделы слизистой оболочки различных систем организма тесно взаимодействуют между собой, подчиняясь единым регулирующим влияниям. Особенно тесно такая взаимосвязь осуществляется между пищеварительным и респираторным трактом, в исследованиях было продемонстрировано, что вакцинация слизистой одного отдела ведет к повышению защитной функции слизистой другого отдела, инфицирование вирусом приводит к появлению вирусо-специфичных концентраций иммуноглобулинов в секрете слизистых другого отдела. Воздействие на микробиоту кишечника может быть удобным инструментом профилактики не только желудочно-кишечных, но и респираторных заболеваний. В ряде работ подтверждены клинические эффекты, закрепляющие целесообразность применения пробиотиков как у здоровых, так и у больных детей. Крайне важной составляющей системы местного иммунитета являются антимикробные пептиды, играющие ключевую роль в формировании первой линии защиты организма от инфекций. АМП обладают рядом доказанных биологических эффектов: антибактериальное, противовирусное и противогрибковое действие, некоторые обладают и противоопухолевыми свойствами. Таким образом, перспективы профилактики и лечения многих инфекционных заболеваний кроются в новых возможностях воздействия на мукозальный иммунитет.

1. Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Слободенюк В.В., Караулов А.В. Микробиоценозы открытых полостей и мукозальный иммунитет. Эффективная фармакотерапия. 2013;27:6-11.

2. Климов В.В. Мукозальная иммунная система Эл. доступ. http://ssmu.immunology.sibhost.ru/IM/MALT.pdf Просмотрено 27.01.2018.

3. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. РМЖ. 2018;8(I):19-27.

4. Новое в физиологии мукозального иммунитета. Ред. А.В. Караулов, В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев, Ю.В. Несвижский. ПМГМУ им. И.М. Сеченова. М., 2015. 168 c.

5. Ruane D., Brane L., Reis B.S., Cheong C., Poles J., Do Y., Zhu H. et al. Lung dendritic cells induce migration of protec-tive T cells to the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2013 Aug 26;210(9):1871-88. doi: 10.1084/jem.20122762. Epub 2013 Aug 19.

6. Eksteen B., Grant A.J., Miles A., Curbishley S.M., Lalor P.F., Hubscher S.G. et al. Hepatic endothelial CCL25 mediates the recruitment of CCR9 + guthoming lymphocytes to the liver in primary sclerosing cholangitis. J Exp Med. 2004;200:1511–7.

7. Campbell D.J., Butcher E.C. Rapid acquisition of tissue-specific homing phenotypes by CD4(+) T cells activated in cutaneous or mucosal lymphoid tissues. J Exp Med. 2002;195:135–41.

8. Liu Y., Wang X.Y., Yang X., Jing S., Li Z., Gao S. Lung and intestine: a specific link in an ulcerative colitis rat model. Gastroenterol Res Practice. 2013:124530.

9. Kunkel E.J., Kim C.H., Lazarus N.H., Vierra M.A., Soler D., Bowman E.P., Butcher E.C. CCR10 expression is a common feature of circulating and mucosal epithelial tissue IgA Ab-secreting cells. J Clin Invest. 2003;111:1001–10.

10. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В. Мукозаль ный иммунитет при патологии верхних дыхательных путей. Росс. аллерголог. журнал. 2011;2:22-26.

11. Schuijt T.J., Lankelma J.M., Scicluna B.P. et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut. 2015. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309728.

12. Samuelson D.R., Welsh D.A., Shellito J.E. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Frontiers Microbiol. 2015;6:1085.

13. Bienenstock J., McDermott M., Befus D., O’Neill M. A common mucosal immunologic system involving the bronchus, breast a nd bowel. Adv. Exp. Med. Biol. 1978;107:53–59.

14. Tulic M.K., Piche T., Verhasselt V. Lung–gut crosstalk: evidence, mechanisms and implications for the mucosal inflammatory diseases. Clin Exp Allergy. 2016 Apr;46(4):519-28. doi: 10.1111/cea.12723.

15. Zuercher A.W., Jiang H.Q., Thurnheer M.C., Cuff C.F., Cebra J.J. Distinct mechanisms for cross-protection of the upper versus lower respiratory tract through intestinal priming. J Immunol. 2002 October 1;169(7):3920-3925. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.7.3920.

16. Fireman Z., Osipov A., Kivity S., Kopelman Y., Sternberg A., Lazarov E. et al. The use of induced sputum in the assessment of pulmonary involvement in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2000;95:730–734.

17. Тхакушинова Н.Х. Клинико-эпидемио логи ческие особенности острых кишечных инфекций вирусной и сочетанной этиологии у детей в Краснодарском крае. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016;6:2935.

18. Подколзин А.Т. Эпидемиологическая и клиническая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии в Российской Федерации. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2015. 46 с.

19. Беляев Д.Л., Долгина Е.Н., Бабаянц А.А. Участие хронических микст-инфекций с вирусами группы герпеса в формировании тяжелого синдрома смешанных инфекций микробновирусной этиологии. Росс. аллергологич. журнал. 2008;1(1):41-42.

20. Белан Ю.Б., Полянская Н.А., Лобова Е.Ф. Катамнестическое наблюдение за детьми с микст-вариантом ротавирусной инфекции. Актуальна інфектологія. 2015;4:70-75.

21. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Кухтевич Е.В., Гришина Ю.Ю. Эпидемиология инфекционных болезней. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 495 с.

22. Голубев А.О. Клинико-иммунологические особенности сочетанных сальмонеллезов у детей и иммунотерапия постинфекционного бактерионосительства. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 2013. 22 с.

23. Шкарин В.В., Сергеева А.В. Эпидемиологи ческие и клинические особенности сочетанных респираторных инфекций у детей. Детские инфекции. 2017;16(1):51-56.

24. Liu Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation. J Exp Med. 2006;203:269-73. doi: 10.1084/jem.20051745.

25. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y., Peaper D.R., Ho J.H., Murray T.S., Iwasaki A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 29;108(13):5354-9. doi: 10.1073/pnas.1019378108. Epub 2011 Mar 14.

26. Zhang Z., Hener P., Frossard N. Thymic stromal lymphopoietin overproduced by keratinocytes in mouse skin aggravates experimental asthma. PNAS. 2009;106:1536–41.

27. Хаитов Р.М. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 521 с.

28. Potta J., Mahlakoiv T., Mordstein M. IFN-λ determines the intestinal epithelial antiviral host defense. PNAS. 2011;108(19):7944-7949.

29. Извин А.И., Катаева Л.В. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних дыхательных путей в норме и патологии. Вестник оториноларингологии. 2009;2:65-68.

30. Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Караулов А.В. Микробиоценозы и здоровье человека. М.: Династия, 2015. 548 с.

31. Андрианова Е.Н., Снегирева Н.Ю., Рывкин А.И. Дисбиоз верхнего отдела респираторного тракта и изменения функционального состояния органов дыхания у часто болеющих детей. Педиатрия. 2009;2:35-39.

32. Булатова Е.М., Богданова Н.М., Лобанова Е.А., Габрусская Т.В. Пробиотики: клинические и диетологические аспекты применения. Педиатрия. 2010;89(3):84–90.

33. West C.E., Renz H., Jenmalm M.C., Kozyrskyj A.L., Allen K.J., Vuillermin P., Prescott S.L. The gut microbiota and inflammatory non-communicable diseases: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):313; quiz 14. doi: 10.1016/j.jaci.2014.11.012.

34. Marsland B.J., Salami O. Microbiome influences on allergy in mice and humans. Curr Opin Immunol. 2015 Oct;36:94-100. doi: 10.1016/j.coi.2015.07.005. Epub 2015 Jul 26.

35. Chen Y.S., Jan R.L., Lin Y.L., Chen H.H., Wang J.Y. Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis. Pediatr Pulmonol. 2010 Nov;45(11):1111-20. doi: 10.1002/ppul.21296.

36. Zuccotti G., Meneghin F., Aceti A. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2015;70:1356–71.

37. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В., Овчинникова М.А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса. Рос. вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(4):63-68.

38. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Лектины: в растворах и сорбированные, активные и латентные, системные и сетевые, флюоресцентные и хемилюминесцентные, в регуляции сборок и деградации, синергистические и синбиотические. Здоровье и образование в XXI веке. 2014;16(3):64–68.

39. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Мукозальный иммунитет против патогенов и опухолей с участием системы «Лектины пробиотиков – Гликополимеры». Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2015;3:62–69.

40. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Кофункционирование защитных систем: мукозальный иммунитет и система комплемента человека. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2015; 5(105):113122.

41. Sanchez B., Gonzalez-Rodriguez I., Arboleya S., Lopez P., Suarez A., Ruas-Madiedo P. et al. The Effects of Bifidobacterium breve on Immune Mediators and Proteome of HT29. Cells Monolayers. 2015;Article ID 479140. http://dx.doi.org/10.1155/2015/479140

42. Мамчур В.И., Левых А.Э. Дефензины – эндогенные пептиды с антиинфекционными и противоопухолевыми свойствами (обзор литературы). Таврический медико-биологический вестник. 2012;15(2):315-322.

43. Furci L., Sironi F., Tolazzi M., Vassena L., Lusso P. Alpha-defensins block the early steps of HIV-1 infection: interference with the binding of gp120 to CD4. Blood. 2007;109(29):2928–2935.

44. Артамонов А.Ю., Рыбакина Е.Г., Орлов Д.С., Корнева Е.А. Биологическая активность и молекулярно-клеточные механизмы действия антимикробных пептидов человека и животных. Фундамент. наука и клинич. медицина. 2014; 11(1):5-25.

45. Wang G. Post-translational modifications of natural antimicrobial peptides and strategies for peptide engineering. Curr. Biotechnol. 2012;1(1):72–79.

46. Xu L. Antimicrobial activity and membraneactive mechanism of tryptophan zipper-like β-hairpin antimicrobial peptides. Amino Acids. 2015;47(11):2385–2397.

47. Dong N. Strand length-dependent antimicrobial activity and membrane-active mechanism of arginineand valine-rich β-hairpin-like antimicrobial peptides. Antimicrob. Agents Chemother. 2012;56(6):2994–3003.

48. Bullard R.S., Gibson W., Bose S.K., Belgrave J., Eaddy A., Wright C. et al. Functional analysis of the host defense peptide Human в Defensin-1: new insight into its potential role in cancer. Mol. Immunol. 2008;45(8):839–848.

49. Gunstone F., Harwood J., Dijkstra A. The Lipid Handbook. CRC Press, NY, 2007:134-141.

50. Пантелеев П.В. Структурно-функциональное исследование антимикробных пептидов животного происхождения. Автореф. дисс. на соиск. степени канд. химич. наук. М., Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. 2015. 24 с.

51. Budikhina A.S., Pinegin B.V. Defensins – multifunctional cations peptides of human. Immunopathology, allergology, infectology. 2008;2(1):31–40.

52. Dawson M.J., Scott R.W. New horizons for host defense peptides and lantibiotics. Curr. Opin. Pharmacol. 2012;12(5):545–550.

53. Islam M.R., Nagao J., Zendo T., Sonomoto K. Antimicrobial mechanism of lantibiotics. Biochem. Soc. Trans. 2012;40(6):1528–1533.

54. Kruszewska D., Sahl H.G., Bierbaum G., Pag U., Hynes S.O., Ljungh A. Mersacidin eradicates methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a mouse rhinitis model. J. Antimicrob. Chemother. 2004;54:648–653.

55. Dijkshoorn L., Bogaards S., Nemec A. The synthetic N-terminal peptide of human lactoferrin, hLF(1–11), Is highly effective against experimental infection caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Chemother. 2004;48:4919-4921.

56. Fritsche T.R., Rhomberg P.R., Sader H.S., Jones R.N. Antimicrobial activity of omiganan pentahydrochloride tested against contemporary bacterial pathogens commonly responsible for catheterassociated infections. J Antimicrob Chemother. 2008;61(5):1092-1098. doi: 10.1093/jac/dkn074.

57. Min-Duk S., Hyung-Sik W., Ji-Hun K., Tsogbadrakh M., Lee B. Antimicrobial Peptides for Therapeutic Applications: A Review. Molecules. 2012;17(10): 12276-12286. doi:10.3390/molecules171012276.

58. Бондаренко В.М. Обоснование и тактика назначения в медицинской практике различных форм пробиотических препаратов. Фарматека. 2012;13:77–87.

59. Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В. Анализ профилактического и лечебного действия пробиотических препаратов с позиций новых научных технологий. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2015;2:90–104.

60. Корниенко Е.А., Дроздова С.Н., Серебряная Н.Б. Пробиотики как способ повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у детей. Фарматека. 2005;7:68–70.

61. Cruchet S., Furoes R., Maruy A., Hebel E., Palacios J., Medina F., Ramirez N. et al. The use of probiotics in pediatric gastroenterology: A review of literature and recommendations by Latin-American experts. Paediatr Drugs. 2015 Jun;17(3):199-216. doi: 10.1007/s40272-015-0124-6.

62. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D., Lo Vecchio A., Shamir R., Szajewska H. ESPGHAN/European Pediatric Infectious Disease evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe, update 2014. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014;59(1):132–152.

63. Houghteling P. D., Walker W. A. Why is initial bsterial colonization of the intestine important to infants’ and children’s health. J. Pediatr. Gasteroenterol. Nutr. 2015;60(3):294–307.

64. Ng S.C., Hart A.L., Kamm M.A. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm. Bowel Dis. 2009;15(2):301–312.

65. Spinler J.K., Tawelchotipatr M., Rognerud C.L., Rognerud C.L., Ching N., Somying O. Human-derived probiotic Lactobacillus reuteri demonstrate antimicrobial activities targeting diverse enteric bacterial pathogens. Anaerobe. 2008;14:166–171.

66. WGO. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organization. 2011. http://www. worldgastroenterology.org.

67. Albers R., Antoine J. Bourdet-Sicard R. et al. Markers to measure immunomodulation in human nutrition intervention studies. Br. J. Nutr. 2005;94:452–481.

68. Oberhelman R. A placebo6controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J. Pediatr. 1999;134:15–20.

69. Hatakka K., Savilahti E., Ponka A. et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care cente rs: double blind, randomized trial. B.M.J. 2001;322:1351–1367.

70. Szajewska H., Kotovska M., Mrukowicz J. et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J. Pediatr. 2001;138:361–365.

71. Kekkonen R., Vasankari T., Vuorimaa T. et al. The effect of probi6 otic on respiratory infection and gastrointestinal symptoms during training in marathon runners. Int. J. Sport. Nutr. Exerc. Metab. 2007;17:352–363.

72. Scalabrin D.M., Harris C., Johnston W.H. Longterm safety assessment in children who received hydrolyzed protein formula with Lactobacillus rhamnosus GG: a 5-year follow-up. Eur J Pediatr. 2017;176:217–224.

73. Hojsak I., Abdovic S., Szajewska H., Milosevic M., Krznaric Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the Prevention of Nosocomial Gastrointestinal and Respiratory Tract Infections. Pediatrics. 2010;125:E1171-E1177.

74. McFarland L.V., Goh S. Preventing Pediatric Antibiotic-Associated Diarrhea and Clostridium difficile Infections with Probiotics: A meta-analysis. World J. Meta-Anal. 2013;1:102–120.

75. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T. et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 46year follow6up of a randomized placebo6 controlled trial. Lancet. 2003;361(9372):1869–1871.

76. Myllyluoma E. LGG and immune response. Helsinki: Valio Ltd., 2008.

77. Saxelin M. LGG – Summation: Lactobacillus GG and its health effects. Helsinki: Valio Lt., 2002. 60 p.

78. Saavedra J.M., Long term consumption of infants’ formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety. Am. J. Clin. Nutr. 2004;79:261–267.

79. Isolauri E., Suomalainen H. Probiotics: effects on immunity. Am. J. Clin. Nutr. 2001;73:444–450.

80. Guandolini S. Lactobacillus GG administered in oral rehidratation solution to children with acute diarrhea. J.P.G.N. 2000;30:54–60.

81. Vanderhoof J.A., Whitney D.B., Antonson D.L. et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic associated diarrhea in children. J. Pediatr. 1999;135:564–568.