Вторая линия лечения гепатоцеллюлярного рака: от теории к практике

Улучшение результатов терапии гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) остается глобальной проблемой. В стандарты 1-й линии лечения распространенного ГЦР, помимо сорафениба, внесен новый мультикиназный ингибитор (МКИ) ленватиниб, показавший сравнимую с сорафенибом эффективность. Регорафениб – мультикиназный ингибитор, впервые продемонстрировал эффективность при лечении сорафениб-рефрактерного ГЦР в плацебо-контролируемом исследовании III фазы RESORCE, показав достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) на 2,8 месяца по сравнению с плацебо (10,6 мес vs 7,8 месяца). Позже кабозантиниб и рамуцирумаб в плацебо-контролируемых клинических исследованиях также продемонстрировали сравнимое улучшение ОВ у сорафениб-рефрактерных больных ГЦР при благоприятном профиле токсичности. Лечение ГЦР ингибиторами контрольных точек иммунного надзора ниволумабом и пембролизумабом – моноклональными антителами (МКА) к рецептору PD1– в 15–18% случаев имеет выраженный и длительный противоопухолевый эффект. Иммунотерапия также не увеличивает риски, ассоциированные с вирусными гепатитами, но сравнительные исследования как в первой, так и во второй линиях лечения ГЦР не показали значимого увеличения ОВ в сравнении с сорафенибом и плацебо соответственно. Меньшая, чем у МКИ, токсичность иммунотерапии открывает возможности для лечения ГЦР на фоне цирроза Child – Pugh B. Клинические исследования различных сочетаний МКИ, иммунотерапии и блокаторов ангиогенеза показывают хорошие результаты и могут быстро изменить ландшафт опций первой линии терапии ГЦР и поставить вопрос о выборе эффективной последовательности вариантов лечения. В статье обсуждаются возможности увеличения числа кандидатов на вторую линию лечения ГЦР, рассматриваются вопросы  лекарственного лечения ГЦР второй линии в различных клинических ситуациях и выбора оптимальной последовательности вариантов лечения для достижения наилучшей ОВ.

гепатоцеллюлярный рак, сорафениб-рефрактерный, ленватиниб, регорафениб, анти-PD1, ниволумаб, пембролизумаб, кабозантиниб, рамуцирумаб

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/2017.pdf.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary Cancers, version 3.2019. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.

4. Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T. et al; ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice. Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2018;29(Suppl.4):iv238–iv255. doi: 10.1093/annonc/mdy308.

5. Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723-750. doi: 10.1002/hep.29913.

6. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857.

7. Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., Tsao C.J., Qin S., Kim J.S., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):25–34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7.

8. Lencioni R., Llovet J.M., Han G., Tak W.Y., Yang J., Guglielmi A., et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. J Hepatol. 2016;64(5):1090-1098. doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.012.

9. Meyer T., Fox R., Ma Y.T., Ross P.J., James M.W., Sturgess R., Stubbs C., et al: Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2): a randomised placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(8):565-575. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30156-5.

10. Bruix J., Takayama T., Mazzaferro V., Chau G.Y., Yang J., Kudo M., et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16:1344–1354. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9.

11. Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

12. Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Cheng A.L., et al. Analysis of survival and objective response (OR) in patients with hepatocellular carcinoma in a phase III study of lenvatinib (REFLECT). J Clin Oncology. 2019;37(4_suppl):186-186. doi: 10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.186.

13. Yau T., Park J.-W., Finn R.S., Cheng A.L., Mathurin P., Edeline J., et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab vs Sorafenib as First-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. ESMO 2019, Barcelona. Annals of Oncology, 2019; 30(suppl_5):v851-v934. Available at: https://www.esmo.org/Oncology-News/NivolumabChallenges-Sorafenib-as-First-line-Treatmentin-Advanced-HCC.

14. Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.-H., Bodoky G., Pracht M., et al; RESORCE Investigators. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9.

15. Finn R.S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., Pracht M., et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol. 2018;69:353-358. doi: 10.1016/j.jhep.2018.04.010.

16. Wilhelm S.M., Dumas J., Adnane L., Lynch M., Carter C.A., Schütz G., et al. Regorafenib (BAY 73-4506): A new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer. 2011;129:245-255. doi: 10.1002/ijc.25864.

17. Bekaii-Saab T.S., Ou F.S., Ahn D.H., Boland P.M., Ciombor K.K., Heying E.N., et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019;20(8):1070-1082. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30272-4.

18. Yakes F.M., Chen J., Tan J. et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther. 2011;10(12):2298–2308. doi: 10.1158/1535-7163.

19. Abou-Alfa G.K., Meyer T., Cheng A.L., El-Khoueiry A.B., Rimassa L., Ryoo B.Y., et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(1):54-63. doi: 10.1056/NEJMoa1717002.

20. Spratlin J.L., Cohen R.B., Eadens M., Camidge D.R., Diab S., Leong S., et al. Phase I pharmacologic and biologic study of ramucirumab (IMC-1121B), a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2. J Clin Oncol. 2010;28(5):780–787. doi: 10.1200/JCO.2009.23.7537.

21. Zhu A.X., Park J.O., Ryoo B.-Y., Yen C.J., Poon R., Pastorelli D., et al. REACH Trial Investigators. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):859–870. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00050-9.

22. Zhu A.X., Kang Y.-K., Yen C.-J., Finn R.S., Galle P.R., Llovet J.M., et al. REACH-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl):4003-4003 doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4003.

23. Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–2502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

24. El-Khoueiry A.B., Melero I., Yau T.C., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., et al. Impact of antitumor activity on survival outcomes, and nonconventional benefit, with nivolumab (NIVO) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Subanalyses of CheckMate 040. J Clin Oncol. 2018;36(4_suppl):475-475. doi: 10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.475.

25. Zhu A.X., Finn R.S., Edeline J., Cattan S., Ogasawara S., Palmer D., et al; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a nonrandomised, open- label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):940-952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6.

26. Finn R.S., Ryoo B.-Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.-Y., et al, for the KEYNOTE-240 Investigators; Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of pembrolizumab (Pembro) vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl):abstr 4004. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4004.

27. Wong D.J., Lee J., Choo S.P., Thng C.H., Hennedige T. Hyperprogressive disease in hepatocellular carcinoma with immune checkpoint inhibitor use: a case series. Immunotherapy. 2019;11(3):167–175. doi: 10.2217/imt-2018-0126.

28. Alsina A., Kudo M., Vogel A., Cheng A.-L., Tak W.Y., Ryoo B.-Y., et al. Subsequent anticancer medication following first-line lenvatinib: A posthoc responder analysis from the phase 3 REFLECT study in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2019;37(4_suppl):371-371. doi: 10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.371.

29. Llovet J.M., Montal R., Sia1 Dand Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):599-616. doi: 10.1038/s41571-018-0073-4.

30. Harding J.J., Nandakumar S., Armenia J., Khalil D.N., Albano M., Ly M., et al. Prospective Genotyping of Hepatocellular Carcinoma: Clinical Implications of Next Generation Sequencing for Matching Patients to Targeted and Immune Therapies. Clin Cancer Res. 2019;25(7):2116-2126. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2293.

31. Kudo M., Matilla A.M., Santoro A., Melero I., Gracian A.C., Acosta M.R., et al. Checkmate-040: Nivolumab (NIVO) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) and ChildPugh B (CPB) status. J Clin Oncol. 2019;37(4_suppl):327-327. Available at: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.327.

32. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4):908–943. doi: 10.1016/j.jhep.2011.12.001.

33. Pishvaian M.J., Lee M.S., Ryoo B., Stein S., Lee K., Verret W., et al. Updated safety and clinical activity results from a Phase Ib study of atezolizumab + bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC). Ann Oncol. 2018;29. doi: 10.1093/annonc/mdy424.028.

34. Xu J.M., Zhang Y., Jia R., Wang Y., Liu R., Zhang G., et al. Anti-programmed death-1 antibody SHR-1210 (S) combined with apatinib (A) for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), gastric cancer (GC) or esophagogastric junction (EGJ) cancer refractory to standard therapy: A phase 1 trial. J Clin Oncol. 2018;36:4075. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4075.

35. Kelley R.K., Abou-Alfa G.K., Bendell J.C., Kim T.Y., Borad M.J., Yong W.P., et al. Phase I/II study of durvalumab and tremelimumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): Phase I safety and efficacy analyses. J Clin Oncol. 2017;35:4073. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4073.

36. Ikeda M., Sung M.W., Kudo M., Kobayashi M., Baron A.D., Finn R.S., et al. A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 2018;36:4076. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4076