Рациональный подход к терапии EGFR-позитивного рака легкого

Молекулярно-направленная (таргетная) терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) признана оптимальным вариантом лечения пациентов с EGFR-позитивным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В настоящее время доступны 5 препаратов данной группы: представители первого поколения – эрлотиниб и гефитиниб, второго поколения – афатиниб и дакомитиниб (не зарегистрирован в России) и третьего – осимертиниб. Препараты имеют некоторые особенности, это относится к их противоопухолевой активности, профилю  безопасности, а также механизмам резистентности. Знание этих отличий необходимо для определения рационального лечебного плана. Гефитиниб и эрлотиниб увеличивают время до прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией, но не влияют на общую выживаемость. Афатиниб достоверно увеличивает время до прогрессирования, а в когорте больных с делецией в 19-м экзоне – и общую выживаемость. Дакомитиниб оказался эффективнее гефитиниба по критериям времени до прогрессирования и общей выживаемости. В среднем через год-полтора успешного лечения развивается прогрессирование болезни. Доминантный механизм развития резистентности к ИТК первого-второго поколения заключается в накоплении мутации гена-«привратника» Т790М. Чаще всего она определяется у больных с делецией в 19-м экзоне (Del19). Осимертиниб оказался эффективным в отношении опухолей не только с активирующими мутациями, но и с мутацией резистентности Т790М, и с минимальной активностью к рецепторам EGFR «дикого» типа. Первое показание, по которому он был зарегистрирован, – это прогрессирование на таргетной терапии препаратами первого-второго поколения, обусловленное вторичной мутацией Т790М. Позднее было доказано преимущество осимертиниба по сравнению с гефитинибом/эрлотинибом у нелеченых EGFR-позитивных пациентов. Таким образом, есть как минимум два основных варианта лечебной тактики: последовательное применение препаратов второго и третьего поколения либо назначение осимертиниба в первой линии с последущей химиотерапией. Оценка и учет известных прогностических факторов позволят выбрать оптимальную тактику для конкретного пациента.

немелкоклеточный рак легкого, приобретенная резистентность, мутации EGFR, ингибиторы тирозинкиназы EGFR, T790M, Del19, L858R

1. Tjulandin S., Imyanitov E., Moiseyenko V., Ponomarenko D., Gurina L., Koroleva I., Karaseva V. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Curr Med Res Opin. 2015;31(6):1117-27. doi: 10.1185/03007995.2015.1036015.

2. Лактионов К. К., Артамонова Е. В., Бредер В. В., Горбунова В. А., Моисеенко Ф. В., Реутова Е. В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2018;8(3s2):30–46. doi: 10.18027/2224–5057–2018–8–3s2–30–46.

3. Marshall J. Clinical implications of the mechanism of epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer. 2006;107(6):1207-1218. doi: 10.1002/cncr.22133.

4. Lee C.K., Davies L., Wu Y.L., Mitsudomi T. Gefitinib or Erlotinib vs Chemotherapy for EGFR Mutation-Positive Lung Cancer: Individual Patient Data Meta-Analysis of Overall Survival. J Natl Cancer Inst. 2017;109(6). doi: 10.1093/jnci/djw279.

5. Hirsh V. Managing treatment-related adverse events associated with EGFR tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2011;18(3):126-138. doi: 10.3747/co.v18i3.877.

6. Yang J.C., Wu Y.L., Schuler M., et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUXLung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141–151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.

7. Urata Y., Katakami N., Morita S, et al. Randomized phase III study compar.ing gefitinib with erlotinib in patients with previously treated advanced lung adenocarcinoma: WJOG 5108L. J Clin Oncol. 2016;34(27):3248–3257. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4154.

8. Yang J.J., Zhou Q., Yan H.H., et al. A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Br J Cancer. 2017;116(5):568–574. doi: 10.1038/bjc.2016.456.

9. Paz-Ares L., Tan E.H., O’Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutationpositive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017;28(2):270–277. doi: 10.1093/annonc/mdw611.

10. Park K., Tan E.H., O’Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, openlabel, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577–589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.

11. Wu Y.L., Cheng Y., Zhou X., et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised,open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(11):1454–1466. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30608-3.

12. Mok T.S., Cheng Y., Zhou X. et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-2250. doi: 10.1200/JCO.2018.78.7994.

13. Arcila M.E., Oxnard G.R., Nafa K., et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a locked nucleic acid-based assay. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1169-1180. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2277.

14. Pao W., Miller V.A., Politi K.A., et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med. 2005;2(3):e73. doi: 0.1371/journal.pmed.0020073.

15. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-Santagata D., et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med. 2011;3(75):75ra26.19. doi: 10.1126/scitranslmed.3002003.

16. Yang J.C., Ahn M.J., Kim D.W., et al. Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-smallcell lung cancer: AURA study phase II extension component. J Clin Oncol. 2017;35(12):1288–1296. doi: 10.1200/JCO.2016.70.3223.

17. Jenkins S., Chih-Hsin Yang J., Jänne P.A. et al. EGFR Mutation Analysis for Prospective Patient Selection in Two Phase II Registration Studies of Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology. 2017;12(8):1247-1256. doi: 10.1016/j.jtho.2017.05.002.

18. Janne P.A., Yang J.C., Kim D.W., et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689–1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.

19. Mok T.S., Wu Y.L., Ahn M.J., et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

20. Huang W.L., Chen Y.L., Yang S.C. et al. Liquid biopsy genotyping in lung cancer: ready for clinical utility? Oncotarget. 2017;8(11):18590-18608. doi: 10.18632/oncotarget.14613.

21. Oxnard G.R., Thress K.S., Alden R.S. et al. Association between plasma genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(28):3375-3382. doi: 10.1200/JCO.2016.66.7162.

22. Ahn M., Han J., Tsai C. et al. Detection of EGFR mutations from plasma ctDNA in the osimertinib Phase III trial (AURA3): comparison of three plasma assays. Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer (WCLC). Yokohama, Japan, October 15–18, 2017. Available at: https://wclc2019.iaslc.org › WCLC2019-Abstract-Book_web-friendly.

23. Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N. et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2240-2247. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2246.

24. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

25. Thress K.S., Paweletz C.P., Felip E., et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560–562. doi: 10.1038/nm.3854

26. Niederst M.J., Hu H., Mulvey H.E. et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third-generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies. Clin Cancer Res. 2015;21(17):3924-33. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0560.

27. Wang Z., Yang J.J., Huang J. et al. Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first- and third-generation EGFR TKIs and shifts allelic configuration at resistance. J Thorac Oncol. 2017;12(11):1723-1727. doi: 10.1016/j.jtho.2017.06.017.

28. Ortiz-Cuaran S, Scheffler M, Plenker D et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistance to third-generation EGFR inhibitors. Clin Cancer Res. 2016;22(19):4837-4847. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1915.

29. Santarpia M., Liguori A., Karachaliou N. et al. Osimertinib in the treatment of non-smallcell lung cancer: design, development and place in therapy. Lung Cancer (Auckl). 2017;8:109–125. doi: Santarpia M., Liguori A., Karachaliou N. et al. Osimertinib in the treatment of non-small-cell lung cancer: design, development and place in therapy. Lung Cancer (Auckl). 2017;8:109–125. doi: 10.2147/LCTT.S119644.

30. Hochmair M.J., Morabito A., Hao D. et al. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of the observational GioTag study. Future Oncol. 2019;15(25):2905-2914. doi: 10.2217/fon-2018-0711.

31. Hendriks L.E., Smit E.F., Vosse B.A. et al. EGFR mutated non-small cell lung cancer patients: more prone to development of bone and brain metastases? Lung Cancer. 2014;84(1):86–91. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.01.006.

32. Iuchi T., Shingyoji M., Sakaida T., Hatano K., Nagano O., Itakura M., et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2013;82(2):282-287. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.08.016.

33. Park S.J., Kim H.T., Lee D.H. et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation. Lung Cancer. 2012;77(3):556–560. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.05.092

34. Yang J.C.H., Wu Y.-L., Hirsh V. et al. 143PD Competing central nervous system or systemic progression analysis for patients with EGFR mutation-positive NSCLC receiving afatinib in LUX-Lung 3, 6, and 7. Journal of Thoracic Oncology. 2018;13(4):S84-S85. doi: 10.1016/S1556-0864(18)30417-9.