Переносимость рамуцирумаба во второй линии лечения больных диссеминированным раком желудка в рутинной клинической практике России

Введение. Рамуцирумаб – моноклональное антитело, ингибирующее рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGFR2). Целью исследования являлся анализ результатов применения рамуцирумаба во 2-й линии лечения больных диссеминированным раком желудка в реальной клинической практике России.

Методы. В анализ были включены ретроспективные данные из 11 онкологических центров. Оценена специфическая токсичность.

Результаты: во второй линии лечения рамуцирумаб был назначен 163 больным: в монорежиме – 17, в комбинации с паклитакселом – 104, в комбинации с режимами на основе иринотекана – 42 пациентам. Специфическая для рамуцирумаба токсичность (любой степени) была представлена: носовыми кровотечениями (39,2%), протеинурией > 1 г/день (4,9%), артериальной гипертензией (68%), токсичность 3–4-й степени – кровотечением (4,3%), гастроинтестинальными перфорациями (2,4%), венозными тромбозами (3,6%) и ишемией головного мозга (0,6%), лечение прекращено из-за токсичности у 15 больных (9,2%).

Заключение. Полученные данные соответствуют результатам рандомизированных исследований. Рамуцирумаб в комбинации с иринотеканом и фторпиримидинами демонстрирует высокую активность, приемлемую токсичность, может быть рекомендован для практического применения и дальнейшего изучения в сравнительных  рандомизированных исследованиях.

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L. Torre LA., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics/

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 236 с. Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics.

4. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H., et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Co-operative Group. J Clin Oncol. 2000 Jul;18(14):2648-2657. doi: 10.1200/JCO.2000.18.14.2648.

5. Kang Y., Kang W.K., Shin D.B., et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patient with advanced gastric cancer: Efficacy and safety results. J Clin Oncol. 2016;24(18_suppl). doi: 10.1200/jco.2006.24.18_suppl.lba4018.

6. Al-Batran S.-E., Hartmann J.T., Probst S., et al. Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008;(26):1435-1442. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9378.

7. Park Y.H., Kim B.S., Ryoo B.Y., Yang S.H. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2006;94(7):959-963. doi: 10.1038/sj.bjc.6603046.

8. Dank M., Zaluski J., Barone C., et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Annals of Oncology 2008;(19):1450–1457. doi: doi: 10.1093/annonc/mdn166.

9. Guimbaud R., Louvet C., Ries P., Ychou M., Maillard E., André T., et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe

10. Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) study. J Clin Oncol. 2014;(32):3520–3526. doi: 10.1200/ JCO.2013.54.1011.

11. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;(24):4991–4997. doi: 10.1200/JCO.2006.06.842.

12. Al-Batran S.-E., Hartmann J.T., Hofheinz R., et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Annals of Oncology. 2008;(19):1882–1887. doi: 10.1093/annonc/mdn403.

13. Bang Y.-J., Van Cutsem E., Feyereislova A., et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;(376):687–697. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X.

14. Thuss-Patience P.C., Kretzschmar A., Bichev D., Deist T., Hinke A., Breithaupt K., Dogan Y., Gebauer B., Schumacher G., Reichardt P. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer–a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer. 2011;(47):2306-2314. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.002.

15. Ford H., Marshall A., Wadsley J., Coxon F.Y., et al. Cougar-02: A randomized phase III study of docetaxel versus active symptom control in advanced esophagogastric adenocarcinoma. Lancet Oncol. 2014;(15):78–86. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70549-7.

16. Kang J.H., Lee S.I., Lim do H., Park K.W., Oh S.Y., Kwon H.C., et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012;(30):1513-1518. doi: 10.1200/JCO.2011.39.4585.

17. Hironaka S., Ueda S., Yasui H., Nishina T., Tsuda M., Tsumura T., et al. Randomized, open-label phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum:WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438–4444. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5805.

18. Fuchs C.S., Tomasek J., Yong C.J., Dumitru F., Passalacqua R., Goswami C., et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;(383):31-39. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5.

19. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., Oh S.C., Bodoky G., Shimada Y., et al.; RAINBOW Study Group. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;(15):1224-1235. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6.

20. Galdy S., Cella C.A., Spada F., Murgioni S., Frezza A.M., Ravenda S.P., Zampino M.G., Fazio N., et al. Systemic therapy beyond first-line in advanced gastric cancer: An overview of the main randomized clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;(99):1-12. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.09.004.

21. Tian S., Quan H., Xie C., Guo H., Lü F., Xu Y. et al. YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo. Cancer Sci. 2011;102(7):1374-80. doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.01939.x.

22. Spratlin J.L., Cohen R.B., Eadens M., Gore L., Camidge D.R., Diab S. et al. Phase I pharmacologic and biologic study of ramucirumab (IMC-1121B), a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2. J Clin Oncol. 2010;28(5):780-787. doi: 10.1200/JCO.2009.23.7537.

23. Lu D., Shen J., Vil M.D., Zhang H., Jimenez X., Bohlen P., Witte L., Zhu Z. Tailoring in vitro selection for a picomolar affinity human antibody directed against vascular endothelial growth factor receptor 2 for enhanced neutralizing activity. J Biol Chem. 2003;278(44):43496-43507. doi: 10.1074/jbc.M307742200.

24. Di Bartolomeo M., Niger M., Tirino G., et al. Ramucirumab as Second-Line Therapy in Metastatic Gastric Cancer: Real-World Data from the RAMoss Study. Targeted Oncology. 2018;13(Issue 2):227–234. doi: 10.1007/s11523-018-0562-5.

25. Klempner S.J., Maron S.B., Chase K., et al. Initial Report of Second-Line FOLFIRI in Combination with Ramucirumab in Advanced Gastroesophageal Adenocarcinomas: A MultiInstitutional Retrospective Analysis. The Oncologist. 2019;(24):475–482. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0602.

26. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;(92):205–216. doi: 10.1093/jnci/92.3.205.

27. Fuchs C.S., Muro K., Tomasek J., Van Cutsem E., Cho J.Y., Oh S-C., et al. Prognostic Factor Analysis of Overall Survival in Gastric Cancer from Two Phase III Studies of Second-line Ramucirumab (REGARD and RAINBOW) Using Pooled Patient Data. J Gastric Cancer. 2017;17(2):132-144. doi: 10.5230/jgc.2017.17.

28. Tabernero J., Yoshino T., Cohn A.L., Obermannova R., Bodoky G., Garcia-Carbonero R., Nasroulah F. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, doubleblind, multicentre, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2015;16(5):499–508. doi: 10.1016/s1470-2045(15)70127-0.