Сунитиниб при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Клинический случай

Представлено описание редкого клинического случая. У пациента 33 лет с нейроэндокринной опухолью (НЭО) G2 поджелудочной железы выявлено прогрессирование заболевания через 1,5 месяца после оперативного лечения в виде множественных метастазов в печень, лимфатические узлы гепатодуоденальной связки и забрюшинного пространства. Назначена таргетная терапия пероральным ингибитором протеинкиназ сунитинибом в дозировке 37,5 мг ежедневно и биотерапия препаратом из группы аналогов соматостатина ланреотидом, который используется в виде ежемесячных подкожных инъекций. После 12 месяцев лечения зафиксирован частичный эффект в виде уменьшения всех ранее выявленных метастатических очагов. После 17 месяцев совместного применения двух препаратов зафиксирован полный лечебный эффект по данным магнитно-резонансной терапии (МРТ). На настоящий момент пациент продолжает лечение в течение 25 месяцев. Полная регрессия метастатических очагов сохраняется в течение 8 месяцев. Показана возможность повышения противоопухолевой эффективности при использовании комбинации таргетной терапии и аналогов соматостатина. Совместное применение сунитиниба и ланреотида имеет выраженный противоопухолевый эффект в первой линии лекарственной терапии для высокодифференцированных НЭО поджелудочной железы и переносится без значимой токсичности. При длительном лечении удобство применения и доступность необходимой дозировки перорального препарата Сунитиниб-Натив и готовой инъекционной формы в виде депо позволяют сохранять привычный образ жизни, профессиональную деятельность и существенно не влияют на качество жизни пациентов. Необходимо продолжение исследования данной схемы лекарственной терапии первой линии для НЭО поджелудочной железы в рамках клинических протоколов.

нейроэндокринная опухоль, рецепторы соматостатина, сунитиниб, таргетная терапия, ланреотид

1. Fjallskog M.L., Lejonklou M.H., Oberg K.E., Eriksson B.K., Janson E.T. Expression of molecular targets for tyrosine kinase receptor antagonists in malignant endocrine pancreatic tumors. Clin Cancer Res. 2003;9(4):1469–1473. Available at: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/9/4/1469.long.

2. Kulke M.H., Lenz H.J., Meropol N.J., Posei J., Ryan D.P., Picus J., Bergsland E., Stuart K., Tye L., Huang X., Li J.Z., Baum C.M., Fuchs C.S. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–3410. doi: 10.1200/JCO.2007.15.9020.

3. Raymond E., Dahan L., Raoul J.L., Bang Y.J., Borbath I., Lombard-Bohas C., Valle J., Metrakos P., Smith D., Vinik A., Chen J.S., Hörsch D., Hammel P., Wiedenmann B., Van Cutsem E., Patyna S., Lu D.R., Blanckmeister C., Chao R., Ruszniewski P. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):501–513. doi: 10.1056/NEJMoa1003825.

4. Valle J.W., Borbath I., Rosbrook B., Fernandez K., Raymond E. Sunitinib in patients with pancreatic neuroendocrine tumors: update of safety data. Future Oncology. 2019;15(11):1219-1230. doi: 10.2217/fon-2018-0882.

5. Faivre S., Niccoli P., Castellano D., Valle J.W., Hammel P., Raoul J.L., Vinik A., Van Cutsem E., Bang Y.J., Lee S.H., Borbath I., Lombard-Bohas C., Metrakos P., Smith D., Chen J.S., Ruszniewski P., Seitz J.F., Patyna S., Lu D.R., Ishak K.J., Raymond E. Sunitinib in pancreatic neuroendocrine tumors: updated progression-free survival and final overall survival from a Phase III randomized study. Ann Oncol. 2016;28(2):339–343. doi: 10.1093/annonc/mdw561.

6. Raymond E., Kulke M.H., Qin S., Yu X., Schenker M., Cubillo A., Lou W., Tomasek J., Thiis-Evensen E., Xu J.M., Croitoru A.E., Khasraw M., Sedlackova E., Borbath I., Ruff P., Oberstein P.E., Ito T., Jia L., Hammel P., Shen L., Shrikhande S.V., Shen Y.,

7. Sufliarsky J., Khan G.N., Morizane C., Galdy S., Khosravan R., Fernandez K.C., Rosbrook B., Fazio N. Efficacy and safety of sunitinib in patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2018;107(3):237–245. doi: 10.1159/000491999.

8. Rinzivillo M., Fazio N., Pusceddu S., Spallanzani A., Ibrahim T., Campana D., Marconcini R., Partelli S., Badalamenti G., Brizzi M.P., Catena L., Schinzari G., Carnaghi C., Berardi R., Faggiano A., Antonuzzo L., Spada F., Gritti S., Femia D., Gelsomino F., Bongiovanni A., Ricci S., Brighi N., Falconi M., Delle Fave G., Panzuto F. Sunitinib in patients with pre-treated pancreatic neuroendocrine tumors: a real-world study. Pancreatology. 2018;18(2):198–203. doi: 10.1016/j.pan.2018.01.005.

9. Theodoropoulou M., Stalla G.K. Somatostatin receptors: from signaling to clinical practice. Front Neuroendocrinol. 2013;34(3):228–252. doi: 10.1016/j.yfrne.2013.07.005.

10. Kulaksiz H., Eissele R., Rössler D., Schulz S., Höllt V., Cetin Y., Arnold R.. Identification of somatostatin receptor subtypes 1, 2A, 3, and 5 in neuroendocrine tumours with subtype specific antibodies. Gut. 2002;50(1):52–60. doi: 10.1136/gut.50.1.52.

11. Somvanshi R.K., Kumar U. Pathophysiology of GPCR Homo- and Heterodimerization: Special Emphasis on Somatostatin Receptors. Pharmaceuticals (Basel). 2012;5(5):417–446. doi: 10.3390/ph5050417.

12. Modlin I.M., Pavel M., Kidd M., Gustafsson B.I. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(2):169–188. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04174.x.

13. Wilson B.J., Harada R., LeDuy L., Hollenberg M.D., Nepveu A. CUX1 transcription factor is a downstream effector of the proteinase-activated receptor 2 (PAR2). J Biol Chem. 2009;284(1):36–45. doi: 10.1074/jbc.M803808200.

14. Segal N.H., Saltz L.B. Evolving treatment of advanced colon cancer. Annu Rev Med. 2009;(60):207–219. doi: 10.1146/annurev.med.60.041807.132435.

15. Yao J.C., Lombard-Bohas C., Baudin E., Kvols L.K., Rougier P., Ruszniewski P., Hoosen S., St Peter J., Haas T., Lebwohl D., Van Cutsem E., Kulke M.H., Hobday T.J., O’Dorisio T.M., Shah M.H., Cadiot G., Luppi G., Posey J.A., Wiedenmann B. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol. 2010;28(1):69–76. doi: 10.1200/JCO.2009.24.2669.

16. Bajetta E., Catena L., Pusceddu S., Spada F., Iannacone C., Sarno I., Di Menna G., Dottorini L., Marte A.M. Everolimus in Combination with Octreotide Long-Acting Repeatable in a FirstLine Setting for Patients with Neuroendocrine Tumors: A 5-Year Update. Neuroendocrinology. 2018;106(4):307–311. doi: 10.1159/000479587.

17. Krug S., Mordhorst J.P., Moser F., Theuerkorn K., Ruffert C., Egidi M., Rinke A., Gress T.M., Michl P. Interaction between somatostatin analogues and targeted therapies in neuroendocrine tumor cells. PLoS One. 2019;14(6):e0218953. doi: 10.1371/journal.pone.0218953.

18. Durán-Prado M., Saveanu A., Luque R.M., Gahete M.D., Gracia-Navarro F., Jaquet P., Dufour H., Malagón M.M., Culler M.D., Barlier A., Castaño J.P. A potential inhibitory role for the new truncated variant of somatostatin receptor 5, sst5TMD4, in pituitary adenomas poorly responsive to somatostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2497-2502. doi: 10.1210/jc.2009-2247.

19. Caplin M.E., Pavel M., Ćwikła J.B., Phan A.T., Raderer M., Sedláčková E., Cadiot G., Wolin E.M., Capdevila J., Wall L., Rindi G., Langley A., Martinez S., Gomez-Panzani E., Ruszniewski P. CLARINET Investigators. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study. Endocr Relat Cancer. 2016;23(3):191-199. doi: 10.1530/ERC-15-0490

20. Capdevila J., Sevilla I., Alonso V., Antón Aparicio L., Jiménez Fonseca P., Grande E., Reina J.J., Manzano J.L., Alonso Lájara J.D., Barriuso J., Castellano D., Medina J., López C., Segura Á., Carrera S., Crespo G., Fuster J., Munarriz J., García Alfonso P. Evaluation of the efficacy and safety of lanreotide in combination with targeted therapies in patients with neuroendocrine tumours in clinical practice: a retrospective cross-sectional analysis. BMC Cancer. 2015;(15):495. doi: 10.1186/s12885-015-1512-6.