Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Миома матки: новые и перспективные варианты медикаментозного лечения

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-49-58

Полный текст:

Аннотация

В обзоре представлены сведения о возможностях терапии миомы матки – доброкачественной опухоли, происходящей из миометрия, которая является наиболее распространенной доброкачественной опухолью малого таза, а также наиболее частым показанием к операции у женщин. Миома матки, как правило, вызывает аномальное маточное кровотечение, симптомы, связанные с давлением, выкидыши и в некоторых случаях бесплодие. Аномальное маточное кровотечение (меноррагия и метроррагия) является основной причиной, по которой женщины обращаются для лечения миомы и основной причиной хирургического вмешательства. В статье проанализированы сведения о медикаментозном лечении миомы матки в сравнительном аспекте. В качестве медикаментозного лечения первыми были предложены гестагены и их комбинации с эстрогеном, которые не продемонстрировали надежной эффективности. Позже была обнаружена очевидная польза применения агонистов/антагонистов гонадотропинрилизинг-гормона, которые вызывают эффект «центральной» химической кастрации, и поэтому их использование ограничено 6 месяцами, и они с успехом используются для подготовки пациенток к операции. Недавно предложены непептидные, перорально активные антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона, которые находятся на ранних стадиях клинических испытаний. Однако изменения лекарственной формы и пути введения препаратов, тормозящих активность гонадотропин-рилизинг-гормона, не улучшают профиль их безопасности. Очередным прорывом в терапии миомы матки стало использование селективных модуляторов рецепторов прогестерона, которые ранее называли «антипрогестинами». Препараты данной группы обладают сравнимой с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона эффективностью и лучшей переносимостью, что делает возможным длительное лечение миомы матки, особенно у женщин в пременопаузе, с помощью этих препаратов.

Об авторах

Е. Н. Карева
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Карева Елена Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии имени академика П.В. Сергеева, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

119991,  Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, 

117997,  Москва, ул. Островитянова, д. 1



T. E. Самойлова
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова
Россия

Самойлова Татьяна Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей

105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 65



Список литературы

1. Farris M., Bastianelli C., Rosato E., Benagiano B.I.G. Uterine fibroids: an update on current and emerging medical treatment options. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2019;15:157–178. doi: 10.2147/TCRM.S147318.

2. Gurusamy K.S., Vaughan J., Fraser I.S., Best L.M.J., Richards T. Medical therapies for uterine fibroids – a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS One. 2016;11(2):e0149631. doi: 10.1371/journal.pone.0149631.

3. Bartels C.B., Cayton K.C., Chuong F.S. et al. Anevidence-basedapproach to the medical management of fibroids: a systematic review. Clin Obstet Gynecol. 2016;59(1):30–52. doi: 10.1097/GRF.0000000000000171.

4. Nakai G., Yamada T., Hamada T. et al. Pathological findings of uterine tumors preoperatively diagnosed as red degeneration of leiomyoma by MRI. Abdom Radiol. 2017;42(7):1825–1831. doi: 10.1007/s00261-017-1126-3.

5. Xu Q., Ohara N., Liu J. et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured human uterine leiomyoma cells. Mol Hum Reprod. 2008;14(3):181–191. doi: 10.1093/molehr/gan004.

6. Ross R.K., Pike M.C., Vessey M.P. et al. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives. Br Med J. 1986;293(6543):359–362. doi: 10.1136/bmj.293.6543.359

7. Parazzini F., La Vecchia C., Negri E. et al. Epidemiological characteristics of women with uterine fibroids: a case-control study. Obstet Gynecol. 1988;72(6):853–857. doi: 10.1097/00006250-198812000-00008.

8. Samadi A.R., Lee N.C., Flanders W.D. et al. Risk factors for self-reported uterine fibroids: a case-control study. Am J Public Health. 1996;86(6):858– 862. doi: 10.2105/ajph.86.6.858.

9. Friedman A.J., Thomas P.P. Does low-dose combination oral contraceptive use affect uterine size or menstrual flow in premenopausal women with leiomyomas? Obstet Gynecol. 1995;85(4):631–635. doi: 10.1016/0029-7844(95)00007-E.

10. Ortmann O., Weiss J.M., Diedrich K. Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) and GnRH agonists: mechanisms of action. Reprod Biomed Online. 2002;5(Suppl 1):1–7. doi: 10.1016/s1472-6483(11)60210-1.

11. Candiani G.B., Vercellini P., Fedele L. et al. Use of goserelin depot, a gonadotropin releasing hormone agonist, for the treatment of menorrhagia and severe anemia in women with leiomyomata uteri. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):413–415. doi: 10.3109/00016349009013304.

12. Matta W.H.M., Stabile I., Shaw R.W., Campbell S. Doppler assessment of uterine blood flow changes in patients with fibroids receiving the gonadotropin releasing hormone agonist buserelin. Fertil Steril. 1988;49(6):1083–1085. doi: 10.1016/s0015-0282(16)59966-x.

13. Benagiano G., Morini A., Primiero F.M. Fibroids: overview of current and future treatment options. Br J Obstet Gynaecol. 1992;99(s7):18–22. doi: 10.1111/j.1471-0528.1992.tb13534.x.

14. Dodirot V., Dubuisson J.-B., Chapron C. et al. Recurrence of leiomyomata after laparoscopic myomectomy. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2001;8(4):495–500. doi: 10.1016/s1074-3804(05)60610-x.

15. Fedele L., Vercellini P., Bianchi S. et al. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma recurrence. Br J Obstet Gynaecol. 1990;97(5):393–396. doi: 10.1111/j.1471-0528.1990.tb01824.x.

16. Friedman A.J., Daly M., Juneau-Norcross M. et al. Recurrence of myomas after myomectomy in women pretreated with leuprolide acetate depot or placebo. Fertil Steril. 1992;58(1):205–208. doi: 10.1016/s0015-0282(16)55164-4.

17. Broekmans F.J., Hompes P.G.A., Heitbrink M.A. et al. Two-step gonadotropinreleasing hormone agonist treatment of uterine leiomyomas: standarddose therapy followed by reduced-dose therapy. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(5):1208–1216. doi: 10.1016/s0002-9378(96)70030-3.

18. Carr B.R., Marshburn P.B., Weatherall P.T. et al. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(5):1217–1223. doi: 10.1210/jcem.76.5.8496313.

19. Palomba S., Orio F. Jr., Russo T. et al. Long-term effectiveness and safety of GnRH agonist plus raloxifene administration in women with uterine leiomyomas. Hum Reprod. 2004;19(6):1308–1314. doi: 10.1093/humrep/deh296.

20. Moroni R.M., Martins W.P., Ferriani R.A. et al. Add-back therapy with GnRH analogues for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(20):CD010854. doi: 10.1002/14651858.CD010854.pub2.

21. Betz S.F., Zhu Y.-F., Chen C., Struthers R.S. Non-peptide gonadotropinreleasing hormone receptor antagonists. J Med Chem. 2008;51(12): 3331– 3348. doi: 10.1021/jm701249f.

22. Zhu Y.-F., Gross T.D., Guo Z. et al. Identification of 1-arylmethyl-3-(2aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists. J Med Chem. 2003;46(11):2023–2026. doi: 10.1021/jm034041s.

23. Chen C., Wu D., Guo Z. et al. Discovery of sodium R-(+ )-4-{2-[5-(2-fluoro3-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-6-[trifluoromethyl]benzyl)-4-methyl -2,6-dioxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]-1-phenylethylamino} butyrate (elagolix), a potent and orally available nonpeptide antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. J Med Chem. 2008;51(23):7478–7485. doi: 10.1021/jm8006454.

24. Struthers R.S., Xie Q., Sullivan S.K. et al. Pharmacological characterization of a novel nonpeptide antagonist of the human gonadotropinreleasing hormone receptor, NBI-42902. Endocrinology. 2007;148(2):857–867. doi: 10.1210/en.2006-1213.

25. Carr B., Dmowski W.P., O’Brien C. et al. Elagolix, an oral GnRH antagonist, versus subcutaneous depot medroxy-progesterone acetate for the treatment of endometriosis: effects on bone mineral density. Reprod Sci. 2014;21(11):1341–1351. doi: 10.1177/1933719114549848.

26. Taylor H.S., Giudice L.C., Lessey B.A. et al. Treatment of endometriosisassociated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist. N Engl J Med. 2017;377(1):28–40. doi: 10.1056/NEJMoa1700089.

27. Surrey E., Taylor H.S., Giudice L. et al. Long-term outcomes of elagolix in women with endometriosis: results from two extension studies. Obstet Gynecol. 2018;132(1):147–160. doi: 10.1097/AOG.0000000000002675.

28. Archer D.F., Stewart E.A., Jain R.I., et al. Elagolix for the management of heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids: results from a phase 2a proof-of-concept study. Fertil Steril. 2017;108(1):152–160. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.006.

29. Kim S.M., Yoo T., Lee S.Y. et al. Effect of SKI2670, a novel, orally active, non-peptide GnRH antagonist, on hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Life Sci. 2015;139:166–174. doi: 10.1016/j.lfs.2015.08.016.

30. Kim S.M., Lee M., Lee S.Y. et al. Discovery of an orally bioavailable gonadotropinreleasing hormone receptor antagonist. J Med Chem. 2016;59(19):9150–9172. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01071.

31. Miwa K., Hitaka T., Imada T., et al. Discovery of 1-{4-[1-(2,6difluorobenzyl)5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl] phenyl}-3-methoxyurea (TAK-385) as a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the human gonadotropinreleasing hormone receptor. J Med Chem. 2011;54(14):4998–5012. doi: 10.1021/jm200216q.

32. Nakata D., Masaki T., Tanaka A. et al. Suppression of the hypothalamicpituitarygonadal axis by TAK-385 (relugolix), a novel, investigational, orally active, small molecule gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist: studies in human GnRH receptor knock-in mice. Eur J Pharmacol. 2014;723:167–174. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.12.001.

33. Kim J.J., Kurita T., and Bulun S.E. Progesterone Action in Endometrial Cancer, Endometriosis, Uterine Fibroids, and Breast Cancer. Endocrine Reviews. 2013;34(1):130–162. doi: 10.1210/er.2012-1043.

34. Cermik D., Arici A., Taylor H.S. Coordinated regulation of HOX gene expression in myometrium and uterine leiomyoma. Fertil Steril. 2002;78(5):979– 984. doi: 10.1016/s0015-0282(02)03366-6.

35. Lamminen S., Rantala I., Helin H. et al. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis. Gynecol Obstet Invest. 1992;34(2):111–114. doi: 10.1159/000292738.

36. Palomba S., Sena T., Morelli M. et al. Effect of different doses of progestin on uterine leiomyomas in postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;102(2):199–201. doi: 10.1016/s0301-2115(01)00588-7.

37. Friedman A.J., Daly M., Juneau-Norcross M. et al. A prospective, randomized trial of gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin or progestin “add-back” regimens for women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab., 1993;76(6):1439–1445. doi: 10.1210/jcem.76.6.8501148.

38. Fiscella K., Eisinger S.H., Meldrum S. et al. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006;108(6):1381–1387 doi: 10.1097/01.AOG.0000243776.23391.7b.

39. Maruo T., Matsuo H., Shimomura Y. et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids. 2003;68(10–13):817–824. doi: 10.1016/j.steroids.2003.08.017.

40. Smith S.K. The regulation of fibroid growth: time for a re-think? Br J Obstet Gynaecol. 1993;100(11):977–978. doi: 10.1111/j.1471-0528.1993.tb15136.x.

41. Spirtas R., Blithe D., Blye R. et al. Contraception & Reproductive Health Branch. NICHD: Report to the NACHHD Council; 2004. Available at: https://www.nichd.nih.gov/publications/pubs/council_crhb_2004/index.

42. Murji A., Whitaker L., Chow T.L., Sobel M.L. Selective progesterone receptor modulators (SPRMs) for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(4):CD010770. doi: 10.1002/14651858.CD010770.pub2.

43. Doherty L., Mutlu L., Sinclair D., Taylor H. Uterine Fibroids: Clinical Manifestations and Contemporary Management, Reprod Sci. 2014;21(9):1067–1092. doi: 10.1177/1933719114533728.

44. Herrmann W., Wyss R., Riondel A., Philibert D., Teutsch G., Sakiz E., Baulieu E.E. The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycle and of early pregnancy. C R Seances Acad Sci III. 1982;294(18):933– 938. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6814714.

45. Карева Е.Н., Сереброва С.Ю., Кочина Н.А. и соавт. Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (обзор литературы). Экспериментальная и клиническая фармакология, 2018;81(10):36–44. doi: 10.30906/0869-2092-2018-81-10-36-44.

46. Eisinger S.H., Fiscella J., Bonfiglio T., Meldrum S., Fiscella K. Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomy-omata. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;146(2):215–218. doi: 10.1016/j.ejogrb.2009.06.004.

47. Ray R.K., Samal S. Efficacy of mifepristone in reducing the size of fibroids. J Evid Based Med Healthc. 2018;5(50):3436–3439. doi: 10.18410/jebmh/2018/699.

48. Буянова С.Н., Титченко Л.И., Карева Е.Н., Гаспарян И.Д, Титченко И.П., Чечнева М.А. Клиническое значение оценки показателей внутриопухолевого кровотока в диагностике эстрогени прогестеронзависимой миомы матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2006;6(3):42–45. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=9247532.

49. Bagaria M., Suneja A., Vaid N.B., Guleria K., Mishra K. Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomized doubleblind placebocontrolled clinical trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009;49(1):77–83. doi: 10.1111/j.1479-828X.2008.00931.x.

50. Seth S., Goel N., Singh E., Mathur A.S., Gupta G. Effect of mifepristone (25 mg) in treatment of uterine myoma in perimenopausal woman. J Midlife Health. 2013;4(1):22–26. doi: 10.4103/0976-7800.109630.

51. Kulshrestha V., Kriplani A., Agarwal N., Sareen N., Garg P., Hari S., Thulkar J. Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma – an experience from a tertiary care hospital from north India. Indian J Med Res. 2013;137(6):1154–1162. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23852296.

52. Feng C., Meldrum S., Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone. Int J Gynaecol Obstet. 2010;109(2):121–124. doi: 10.1016/j.ijgo.2009.11.019.

53. Kapur A., Angomchanu R., Dey M. Efficacy of use of long-term, low-dose mifepristone for the treatment of fibroids. J Obstet Gynecol India. 2016;66(Suppl 1):494–498. doi: 10.1007/s13224-016-0861-7.

54. Arora D., Chawla J., Kochar S.P.S., Sharma J.C. A randomized control trial to assess efficacy of mifepristone in medical management of uterine fibroid. Med J Armed Forces India. 2017;73(3):267–273. doi: 10.1016/j.mjafi.2017.02.013.

55. Сергеев П.В., Карева Е.Н., Гаспарян Н.Д., Подвальнюк В.В. Эффект мифегина на содержание циклических нуклеотидов в цервикальной ткани при срочных родах. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002;134(4):349–350. doi: 10.1023/a:1021900129419.

56. Карева Е.Н. Мифепристон и миома матки. Фарматека. 2010;(14):18–30. Режим доступа: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/7920.

57. Yu S., Yan C., Wu W. et al. RU486 Metabolite Inhibits CCN1/Cyr61 Secretion by MDA-MB-231-Endothelial Adhesion. Front Pharmacol. 2019;10:1296. doi: 10.3389/fphar.2019.01296.

58. Карева Е.Н., Ганковская Л.В., Шимановский Н.Л. Половые стероиды и иммунитет. Российский иммунологический журнал. 2012;6(1):3–13. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=18918115.

59. Engman M., Varghese S., Lagerstedt R.K. et al. GSTM1 gene expression correlates to leiomyoma volume regression in response to mifepristone treatment. PLoS One. 2013;8(12):e80114. doi: 10.1371/journal.pone.0080114.

60. Карева Е.Н., Бехбудова Л.Х., Горенкова О.С., Самойлова Т.Е. Персонализированный подход к назначению мифепристона пациенткам с миомой матки. Акушерство и гинекология. 2015;(5):61–65. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Personalizirovannyi-podhod-k-naznacheniumifepristonapacientkam-s-miomoi-matki.html.

61. Chwalisz K., Perez M.C., Demanno D., Winkel C., Schubert G., Elger W. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr Rev. 2005;26(3):423– 438. doi: 10.1210/er.2005-0001.

62. Chwalisz K., Garg R., Brenner R., Slayden O., Winkel C., Elger W. Role of nonhuman primate models in the discovery and clinical development of selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Reprod Biol Endocrinol. 2006;4(Suppl 1):S8. doi: 10.1186/1477-7827-4-S1-S8.

63. Luo X., Yin P., Coon V.J.S., Cheng Y.H., Wiehle R.D., Bulun S.E. The selective progesterone receptor modulator CDB4124 inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells. Fertil Steril. 2010;93(8):2668–2673. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.11.031.

64. Rao P.N., Acosta C.K., Bahr M.L. et al. A practical large-scale synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N, N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna4,9-diene-3,20-dione (CDB-2914). Steroids. 2000;65(7):395–400. doi: 10.1016/s0039-128x(00)00100-8.

65. Xu Q., Takekida S., Ohara N. et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression and up-regulates caspase-3 and poly(adenosine 5’-diphosphate-ribose) polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2):953–961. doi: 10.1210/jc.2004-1569.

66. Xu Q., Ohara N., Chen W. et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2006;21(9):2408–2416. doi: 10.1093/humrep/del159.

67. Kalampokas T., Kamath M., Boutas I., Kalampokas E. Ulipristal acetate for uterine fibroids: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2016;32(2):91–96. doi: 10.3109/09513590.2015.1106471.

68. Pourcelot A.G., Capmas P., Fernandez H. Place of ulipristal acetate in the management of uterine fibroids: preoperative treatment or sequential treatment? J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2017;46(3):249–254. doi: 10.1016/j.jogoh.2017.02.001.

69. Williams A.R., Critchley H.O., Osei J., Ingamells S., Cameron I.T., Han C., Chwalisz K. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum Reprod. 2007;22(6):1696–1704. doi: 10.1093/humrep/dem026.

70. Mutter G.L., Bergeron C., Deligdisch L. et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol. 2008;21(5):591–598. doi: 10.1038/modpathol.2008.19.

71. de Milliano I., van Hattum D., Ket J.C.F. ,Huirne J.A.F., Hehenkamp W.J.K. Endometrial changes during ulipristal acetate use: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;214:56–64. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.04.042.

72. Moravek M.B., Yin P., Ono M. et al. Ovarian steroids, stem cells and uterine leiomyoma: therapeutic implications. Hum Reprod Update. 2015;21(1):1-12. doi: 10.1093/humupd/dmu048.

73. Карева Е.Н., Бехбудова Л.Х., Горенкова О.С., Самойлова Т.Е. Поиск маркеров прогноза нежелательных эффектов препаратов с антигестагенной активностью в лечении миомы матки. Акушерство и гинекология. 2016;(4):94-100. doi: 10.18565/aig.2016.4.94-100.

74. Engman M., Granberg S., Williams A.R. et al. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial. Hum Reprod. 2009;24(8):1870–1879. doi: 10.1093/humrep/dep100.


Для цитирования:


Карева Е.Н., Самойлова T.E. Миома матки: новые и перспективные варианты медикаментозного лечения. Медицинский Совет. 2020;(3):49-58. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-49-58

For citation:


Kareva E.N., Samoylova Т.Е. Uterine myoma: new and perspective options for medicinal treatment. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(3):49-58. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-49-58

Просмотров: 70


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)