PARP-ингибиторы в лечении больных метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2. Опыт применения талазопариба в клинической практике

Около 10% всех случаев рака молочной железы (РМЖ) возникает у носителей мутаций в генах BRCA1/2. Ведущей функцией белковых продуктов генов BRCA1/2 является восстановление двунитевых разрывов ДНК посредством процесса гомологичной репарации. Поли-(АДФ рибоза)-полимеразы (PARP) также вовлечены в процесс репарации ДНК. Их функцией является восстановление однонитевых разрывов ДНК путем эксцизионной репарации оснований. PARPингибиторы представляют собой современную опцию лечения метастатического BRCA-ассоциированного HER2- негативного РМЖ. Их действие основано на принципе «синтетической летальности» в условиях дисфункции BRCA, когда нарушаются оба процесса репарации ДНК, – гомологичная рекомбинация и эксцизионная репарация оснований. Это приводит к апоптозу опухолевых клеток. В настоящее время в России для лечения метастатического BRCAассоциированного HER2-негативного РМЖ зарегистрированы 2 PARP-ингибитора – олапариб и талазопариб. Эффективность олапариба и талазопариба, по сравнению со стандартной химиотерапией, изучалась в схожих по дизайну исследованиях III фазы OlympiAD и EMBRACA. Выигрыш в выживаемости, приемлемый профиль токсичности, а также положительное влияние на качество жизни позволяют рекомендовать использование PARP-ингибиторов в схемах лечения метастатического BRCA­ассоциированного РМЖ. Очень важна роль PARP-ингибиторов в лечении метастатического тройного негативного РМЖ, учитывая агрессивное течение данного подтипа и ограниченное количество эффективных опций терапии. Мы представляем клинический случай применения талазопариба в качестве 4-й линии терапии у больной метастатическим тройным негативным РМЖ.

1. Economopoulou P., Dimitriadis G., Psyrri A. Beyond BRCA: new hereditary breast cancer susceptibility genes. Cancer Treat Rev. 2015;41(1):1–8. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.10.008.

2. Kennedy R.D., Quinn J.E., Johnston P.G., Harkin D.P. BRCA1: mechanisms of inactivation and implications for management of patients. Lancet. 2002;360(9338):1007–1014. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11087-7.

3. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., Phillips K.A., Mooij T.M., Roos-Blom M.J. et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast Cancer for BRCA1 andBRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402– 2416. doi: 10.1001/jama.2017.7112.

4. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos A.I., Gonzales-Angulo A.M. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(26):4282–4288. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6231.

5. Comen E., Davids M., Kirchhoff T., Hudis C., Offit K., Robson M. et al. Relative contributions of BRCA1 and BRCA2 mutations to «triple-negative» breast cancer in Ashkenazi Women. Breast Cancer Res Treat. 2011;129(l):185–190. doi: 10.1007/s10549-011-1433-2.

6. Robertson L., Hanson H., Seal S., Warren-Perry M., Hughes D., Howell I. et al. BRCA1 testing should be offered to individuals with triple-negative breast cancer diagnosed below 50 years. Br J Cancer. 2012;106(6): 1234– 1238. doi: 10.1038/bjc.2012.31.

7. Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Shuying L., Huiqin C., Litton J. et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082–1089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560.

8. Sharma P., Klemp J.R., Kimler B.F., Mahnken J.D., Geier L.J. et al. Germline BRCA mutation evaluation in a prospective triple-negative breast cancer registry: implications for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome testing. Breast Cancer Res Treat. 2014;145(3):707–714. doi: 10.1007/s10549-014-2980-0.

9. Andres R., Pajares I., Balmana J., Llort G., Cajal R.T., Chirivella I. et al. Association of BRCA1 germline mutations in young onset triple-negative breast cancer (TNBC). Clin Transl Oncol. 2014;16(3):280–284. doi: 10.1007/s12094-013-1070-9.

10. Evans D.G., Howell A., Ward D., Lalloo F., Jones J.L., Eccles D.M. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in triple negative breast cancer. J Med Genet. 2011;48(8):520–522. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100006.

11. Young S.R., Pilarski R.T., Donenberg T., Shapiro C., Hammond L.S., Miller J. et al. The prevalence of BRCA1 mutations among young women with triple-negative breast cancer. BMC Cancer. 2009;9:86. doi: 10.1186/1471-2407-9-86.

12. Couch F.J., Hart S.N., Sharma P., Toland A.E., Wang X., Miron P. et al. Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer. J Clin Oncology. 2015;33(4):304–311. doi: 10.1200/JCO.2014.57.1414.

13. Mavaddat N., Barrowdale D., Andrulis I.L., Domchek S.M., Eccles D., Nevanlinna H. et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the consortium of investigators of modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2012;21(1):134–147. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0775.

14. Karami F., Mehdipour P. A comprehensive focus on global spectrum of BRCA1 and BRCA2 mutations in breast cancer. Biomed Res Int. 2013;2013:928562. doi: 10.1155/2013/928562.

15. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010;11(4):258–266. Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology. 2010;11(4):258–266. (In Russ.)

16. Мандельштам М.Ю., Голубков В.И., Ламбер Е.П., Шапиро И.М., Брежнева Т.В., Семиглазов В.Ф. и др. Поиск часто встречающихся мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы. Генетика. 2001;37(12):1681–1686. Mandelshtam M.Ju., Golubkov V.I., Lamber E.P., Gaitskhoki V.S., Brezhneva T.V., Hanson K.P. et al. Search for frequent mutations in genes predisposing to breast cancer. Russian Journal of Genetics. 2001;37(12):1415–1420. doi: 10.1023/A:1013204214638.

17. Ratnam K., Low J.A. Current development of clinical inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase in oncology. Clin Cancer Res. 2007;13(5):1383–1388. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2260.

18. Lord C.J., Ashworth A. Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(4):363–369. doi: 10.1016/j.coph.2008.06.016.

19. Pommier Y., O’Connor M.J., de Bono J. Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action. Sci Transl Med. 2016;8(362):362ps17. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf9246.

20. Chaudhuri A.R., Nussenzweig A. The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(10):610–621. doi: 10.1038/nrm.2017.53.

21. Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol. 2008;26(22):3785–3790. doi: 10.1200/JCO.2008.16.0812.

22. Lord C.J., Ashworth A. PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355(6330):1152–1158. doi: 10.1126/science.aam7344.

23. Murai J., Huang S.Y.N., Das B.B., Renaud A., Zhang Y., Doroshow J.H. et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res. 2012;72(21):5588–5599. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753.

24. Murai J., Huang S.Y., Renaud A., Zhang Y., Ji J., Takeda S. et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther. 2014;13(2):433–443. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0803.

25. Molife L.R., Mateo J., McGoldrick T., Krebs M., Drew Y., Banerjee S.M. et al. Safety and efficacy results from two randomized expansions of a phase I study of a tablet formulation of the PARP inhibitor, olaparib, in ovarian and breast cancer patients with BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol. 2012;30(15):3048. doi: 10.1200/jco.2012.30.15_suppl.3048.

26. Molife L.R., Forster M.D., Krebs M., Twint P., Middleton M.R., Kaye S.B. et al. A phase I study to determine the comparative bioavailability of two different oral formulations of the PARP inhibitor, olaparib (AZD2281), in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2010;28(15):2599. doi: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.2599.

27. Fong P.C., Boss D.S., Yap T.A., Tutt A., Wu P., Mergui-Roelvink M. et al. Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers. New England J Med. 2009;361(2):123–134. doi: 10.1056/NEJMoa0900212.

28. Tutt A., Robson M., Garber J.E., Domchek S.M., Audeh M.W., Weitzel J.N. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376(9737):235–244. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60892-6.

29. Robson M., Im S.A., Senkus E., Xu B., Domchek S.M., Masuda N. et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523–533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450.

30. Shen Y., Rehman F.L., Feng Y., Boshuizen J., Bajrami I., Eliott R. et al. BMN673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res. 2013;19(18):5003–5015. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1391.

31. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A., Goncalves A., Lee K.H. et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753–763. doi: 10.1056/NEJMoa1802905.

32. Rugo H.S., Ettl J., Hurvitz S.A., Gonçalves A., Lee K.-H., Fehrenbacher L. et al. Outcomes in Clinically Relevant Patient Subgroups From the EMBRACA Study: Talazoparib vs Physician’s Choice Standard-of-Care Chemotherapy. JNCI Cancer Spectrum. 2020;4(1):1–12. doi: 10.1093/jncics/pkz085.

33. Poggio F., Bruzzone M., Ceppi M., Conte B., Martel S., Maurer C. et al. Singleagent PARP inhibitors for the treatment of patients with BRCA-mutated HER2-negative metastatic breast cancer: A systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2018;3:e000361. doi: 10.1136/esmoopen-2018-000361.