Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Фулвестрант в лечении люминального метастатического рака молочной железы: баланс эффективности и безопасности

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-62-72

Полный текст:

Аннотация

В обзоре представлены результаты исследований фулвестранта при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ). Гормонотерапия является эффективным методом лечения гормонопозитивного мРМЖ даже при наличии висцеральных метастазов, в отсутствие висцерального криза и без выявленной резистентности к эндокринотерапии. В период пандемии COVID-19 для больных гормонопозитивным мРМЖ гормонотерапия является более безопасной по сравнению с химиотерапией, т. к. не приводит к иммуносупрессии. Фулвестрант является «чистым антиэстрогеном», он обладает большим сродством к рецепторам эстрогенов, чем тамоксифен. Фулвестрант является одновременно конкурентным антагонистом и селективным деградатором рецепторов эстрогена (SERD), данный механизм действия обеспечивает полное блокирование эстрогенового сигнального пути. В исследовании III фазы CONFIRM была определена оптимальная доза фулвестранта – 500 мг 1 раз в 28 дней, нагрузочная доза – 500 мг в 15-й день 1-го мес. терапии. В исследовании III фазы FALCON (n = 462), в которое были включены больные мРМЖ в постменопаузе, ранее не получавшие никакой эндокринной терапии, сравнивался фулвестрант 500 мг с ингибитором ароматазы анастрозолом. Статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) было достигнуто при терапии фулвестрантом по сравнению с анастрозолом: 16,6 мес. в группе фулвестранта против 13,8 мес. при применении анастрозола (ОР 0,797; 95% ДИ 0,637–0,999; р = 0,0486). Подгрупповой анализ показал, что пациенты без висцеральных метастазов могут извлечь наибольшую пользу из приема фулвестранта. Во всех исследованиях фулвестрант 500 мг продемонстрировал хороший профиль токсичности, поэтому он изучается как компонент комбинированной гормонотерапии. В исследовании PALOMA-3 комбинация фулвестранта с палбоциклибом (ингибитор CDK4/6) продемонстрировала медиану ВБП 9,5 мес., монотерапия фулвестрантом – 4,6 мес. (ОР 0,46, p < 0,0001). В исследовании MONALEESA-3 медиана ВБП у пациенток, получавших рибоциклиб с фулвестрантом, по сравнению с теми, кто принимал плацебо с фулвестрантом, была значимо выше: 20,5 мес. и 12,8 мес. соответственно (ОР 0,593; 95% ДИ: 0,480–0,732; р < 0,001). В исследовании MONARCH-2 комбинация фулвестранта и абемациклиба изучалась во 2-й линии терапии, медиана ВБП составила 16,4 мес. в группе, получавшей фулвестрант и абемациклиб, и 9,3 мес. в группе фулвестранта и плацебо (ОР 0,553; 95% ДИ 0,449–0,681; p < 0,0001).
Фулвестрант имеет удовлетворительный профиль переносимости, не требует сопроводительной терапии, входит в клинические рекомендации в монотерапии и комбинированной терапии.

Об авторах

И. А. Королева
Медицинский университет «Реавиз»
Россия

Королева Ирина Альбертовна, д.м.н., профессор кафедры клинической медицины последипломного образования

443001, Самара, ул. Чапаевская, д. 227



М. В. Копп
Медицинский университет «Реавиз»
Россия

Копп Михаил Валериевич, д.м.н., врач-онколог многопрофильной клиники

443001, Самара, ул. Чапаевская, д. 227



Список литературы

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. Режим доступа: http://www.oncology.ru/service/statistics/condition/2018.pdf.

3. Miller K., Siegel R., Lin C., Mariotto A., Kramer J., Rowland J. et. al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(4):271– 289. doi: 10.3322/caac.21349.

4. Demicheli R., Dillekås H., Straume O., Biganzoli E. Distant metastasis dynamics following subsequent surgeries after primary breast cancer removal. Breast Cancer Res. 2019;21(1):57. doi: 10.1186/s13058-019-1139-7.

5. Demicheli R., Abbattista A., Miceli R., Valagussa P., Bonadonna G. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy: further support about the concept of tumor dormancy. Breast Cancer Res Treat. 1996;41(2):177–185. doi: 10.1007/BF01807163.

6. Demicheli R., Bonadonna G., Hrushesky W.J., Retsky M., Valagussa P. Menopausal status dependence of the timing of the breast cancer recurrence after surgical removal of the primary tumor. Breast Cancer Res. 2004;6(6):689–696. doi: 10.1186/bcr937.

7. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы. Практическая онкология. 2000;(2):19–21. Режим доступа: https://practical-oncology.ru/articles/558.pdf.

8. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Тюляндин С.А., Фролова М.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы. Злокачественные опухоли. 2017;7(3s2):105–134. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2017/recoms2017_08.pdf.

9. Cleator S.J., Ahamed E., Coombes R.C., Palmieri C. A 2009 update on the treatment of patients with hormone receptor-positive breast cancer. Clin Breast Cancer. 2009;9(Suppl 1):6–17. doi: 10.3816/CBC.2009.s.001.

10. Cardoso F., Costa S., Papadopoulos E., Aapro M., André F., Harbeck N. et al. 4th ESO–ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 4). Annals of Oncology. 2018;29(8):1634–1657. doi: 10.1093/annonc/mdy192.

11. Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD002747. doi: 10.1002/14651858.CD002747.

12. Liang W., Guan W., Chen R., Wang W., Li J., Xu K. et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020;21(3):335–337. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30096-6.

13. You B., Ravaud A., Canivet A., Ganem G., Giraud P., Guimbaud R. et al. The official French guidelines to protect patients with cancer against SARS-CoV-2 infection. Lancet Oncol. 2020;21(5):619–621. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30204-7.

14. Волкова М.И., Гладков О.А., Деньгина Н.В., Карасева В.В., Митин Т., Моисеенко В.М. и др. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии по оказанию онкологической помощи в условиях пандемии COVID­19. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/COVID-19.

15. Matthews J., Gustafsson J.A. Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and ER beta. Mol Interv. 2003;3(5):281–292. doi: 10.1124/mi.3.5.281.

16. Ездаков Я.М., Гимаев И.А., Тихонов Д.А. Обзор современных представлений о строении и функции эстрогеновых рецепторов, их конформационных изменениях при взаимодействии с агонистами и антагонистами. Universum: Химия и биология. 2017;(9). Режим доступа: http://7universum.com/ru/nature/archive/item/5083.

17. Сметник А.А. Эстрогеновые рецепторы и их функции (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2011;17(3):31–37. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=18948708.

18. Enmark E., Pelto-Huikko M., Grandien K., Lagercrantz S., Lagercrantz J., Fried G. et al. Human estrogen receptor b-gene structure, chromosomal localization and expression pattern. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(12):4258–4265. doi: 10.1210/jcem.82.12.4470.

19. Klinge C.M. Estrogen receptor interaction with estrogen response elements. Nucleic Acids Research. 2001;29(14)2905–2919. doi: 10.1093/nar/29.14.2905.

20. Movérare-Skrtic S., Börjesson A.E., Farman H.H., Sjögren K., Windahl S.H., Lagerquist M.K. et al. The estrogen receptor antagonist ICI 182,780 can act both as an agonist and an inverse agonist when estrogen receptor alpha AF-2 is modified. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(3):1180–1185. doi: 10.1073/pnas.1322910111.

21. Yaşar P., Ayaz G., User S.D., Güpür G., Muyan M. Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling. Reprod Med Biol. 2016;16(1):4–20. doi: 10.1002/rmb2.12006.

22. Stanisić V., Lonard D.M., O’Malley B.W. Modulation of steroid hormone receptor activity. Prog Brain Res. 2010;181:153–176. doi: 10.1016/S0079-6123(08)81009-6.

23. Ozturk S., Demir R. Particular functions of estrogen and progesterone in establishment of uterine receptivity and embryo implantation. Histol Histopathol. 2010;25(9):1215–1228. doi: 10.14670/HH-25.1215.

24. Wenger C.R., Beardslee S., Owens M.A., Pounds G., Oldaker T., Vendely P. et al. DNA ploidy, S-phase, and steroid receptors in more than 127,000 breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 1993;28(1):9–20. doi: 10.1007/BF00666351.

25. Simpson E.R., Dowsett M. Aromatase and its inhibitors: significance for breast cancer therapy. Recent Progress in Hormone Research. 2002;57:317– 338. doi: 10.1210/rp.57.1.317.

26. Key T., Appleby P., Barnes I., Reeves G. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2002;94(8):606–616. doi: 10.1093/jnci/94.8.606.

27. Wakeling A.E. Similarities and distinctions in the mode of action of different classes of antioestrogens. Endocr Relat Cancer. 2000;7(1):17–28. doi: 10.1677/erc.0.0070017.

28. Powles T.J., Hickish T., Kanis J.A., Tidy A., Ashleyet S. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol. 1996;14(1):78–84. doi: 10.1200/JCO.1996.14.1.78.

29. Fisher B., Constantino J.P., Redmond C.K., Fisher E.R., Wickerham D.L., Croninet W.M. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86(7):527–537. doi: 10.1093/jnci/86.7.527.

30. Howell A. Preliminary experience with pure antiestrogens. Clin Cancer Res. 2001;7(12):4369s–75s. Available at: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/7/12/4369s.

31. Wakeling A.E., Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. J Endocrinol. 1987;112(3):R7–R10. doi: 10.1677/joe.0.112R007.

32. Fawell S.E., White R., Hoare S., Sydenham M., Page M., Parker M.G. Inhibition of estrogen receptor-DNA binding by the “pure” antiestrogen ICI 164,384 appears to be mediated by impaired receptor dimerization. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87(17):6883–6887. doi: 10.1073/pnas.87.17.6883.

33. Fan M., Rickert E.L., Chen L., Aftab S.A., Nephew K.P., Weatherman R.V. Characterization of molecular and structural determinants of selective estrogen receptor downregulators. Breast Cancer Res Treat. 2007;103(1):37– 44. doi: 10.1007/s10549-006-9353-2.

34. Nicholson R.I., Gee J.M., Manning D.L., Wakeling A.E., Montano M.M., Katzenellenbogen B.S. Responses to pure antiestrogens (ICI 164384, ICI 182780) in estrogen-sensitive and -resistant experimental and clinical breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 1995;761(1):148–163. doi: 10.1111/j.1749-6632.1995.tb31376.x.

35. Howell S.J., Johnston S.R., Howell A. The use of selective estrogen receptor modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18(1):47–66. doi: 10.1016/j.beem.2003.08.002.

36. Howell A., Robertson J.F., Quaresma Albano J., Aschermannova A., Mauriac L., Kleeberg U.R. еt al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396–3403. doi: 10.1200/JCO.2002.10.057.

37. Osborne C.K., Pippen J., Jones S.E., Parker L.M., Ellis M., Come S. et al. Doubleblind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol. 2002;20(16):3386–3395. doi: 10.1200/JCO.2002.10.058.

38. Robertson J.F., Osborne C.K., Howell A., Jones S.E., Mauriac L., Ellis M. et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer. 2003;98(2):229–238. doi: 10.1002/cncr.11468.

39. Chia S., Gradishar W., Mauriac L., Bines J., Amant F., Federico M. et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol. 2008;26(10):1664–1670. doi: 10.1200/JCO.2007.13.5822.

40. Kuter I., Gee J.M., Hegg R., Singer C.F., Badwe R.A., Lowe E.S. et al. Dosedependent change in biomarkers during neoadjuvant endocrine therapy with fulvestrant: results from NEWEST, a randomized Phase II study. Breast Cancer Res Treat. 2012;133(1):237–246. doi: 10.1007/s10549-011-1947-7.

41. Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L., Torres R., Bondarenko I.N., Khasanov R. et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594–4600. doi: 10.1200/JCO.2010.28.8415.

42. Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L., Torres R., Bondarenko I.N., Khasanov R. et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst. 2014;106(1):djt337. doi: 10.1093/jnci/djt337.

43. Robertson J.F., Llombart-Cussac A., Rolski J., Feltl D., Dewar J., Macpherson E. et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as firstline treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4530–4535. doi: 10.1200/JCO.2008.21.1136.

44. Robertson J.F., Lindemann J.P., Llombart-Cussac A., Rolski J., Feltl D., Dewar J. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer: follow-up analysis from the randomized ‘FIRST’ study. Breast Cancer Res Treat. 2012;136(2):503–511. doi: 10.1007/s10549-012-2192-4.

45. Ellis M.J., Llombart-Cussac A., Feltl D., Dewar J.A., Jasiówka M., Hewson N. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer: overall survival analysis from the Phase II FIRST study. J Clin Oncol. 2015;33(32):3781–3787. doi: 10.1200/JCO.2015.61.5831.

46. Robertson J.F., Bondarenko I.M., Trishkina E., Dvorkin M., Panasci L., Manikhas A. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10063):2997– 3005. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32389-3.

47. Bergh J., Jonsson P.E., Lidbrink E.K., Trudeau M., Eiermann W., Brattström D. et al. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30(16):1919–1925. doi: 10.1200/JCO.2011.38.1095.

48. Johnston S.R., Kilburn L.S., Ellis P., Dodwell D., Cameron D., Hayward L. et al. Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer (SoFEA): a composite, multicentre, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):989–998. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70322-X.

49. Mehta R.S., Barlow W.E., Albain K.S.,Vandenberg T.A., Dakhil S.R., Tirumali N.R. et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;3679):435–444. doi: 10.1056/NEJMoa1201622.

50. O’Leary B., Finn R.S., Turner N.C. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417–430. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.26.

51. Turner N.C., Ro J., Andre F., Loi S., Verma S., Iwata H. et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(3):209–219. doi: 10.1056/NEJMoa1505270.

52. Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I., Ro J., Im S.-A., Masuda N. et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): fi nal analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425–439. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0.

53. Loibl S., Turner N.C., Ro J., Cristofanilli M., Iwata H., Im S.-A. et al. Palbociclib (PAL) in combination with fulvestrant (F) in pre-/peri-menopausal (PreM) women with metastatic breast cancer (MBC) and prior progression on endocrine therapy – results from Paloma-3. J Clin Oncol. 2016;34(15_suppl):524–524. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.524.

54. Slamon D.J., Neven P., Chia S., Fasching P. A., De Laurentiis M., Im S.-A. et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465–2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.

55. Sledge G.W. Jr, Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K.I., Pivot X. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875–2884. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585.

56. Van Tine B.A., Crowder R.J., Ellis M.J. ER and PI3K independently modulate endocrine resistance in ER-positive breast cancer. Cancer Discov. 2011;1(4):287–288. doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0192.

57. Krop I.E., Mayer I.A., Ganju V., Dickler M., Johnston S., Morales S. et al. Pictilisib for oestrogen receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant, advanced or metastatic breast cancer (FERGI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):811–821. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00106-6.

58. Baselga J., Im S.A., Iwata H., Cortés J., De Laurentiis M., Jiang Z. et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):904–916. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30376-5.

59. Di Leo A., Seok Lee K., Ciruelos E., Lønning Р., Janni W., O’Regan R. et al. Abstract S4-07: BELLE-3: a phase III study of buparlisib + fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2–, aromatase inhibitor-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment. Cancer Research. San Antonio Breast Cancer Symposium. 2016;77(4_Suppl.):S4–07. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS16-S4-07.

60. Jeselsohn R., Buchwalter G., De Angelis C., Brown M., Schiff R. ESR1 mutations-a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(10):573–583. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117.

61. Jeselsohn R., Yelensky R., Buchwalter G., Frampton G., Meric-Bernstam F., Gonzalez-Angulo A.M. et al. Emergence of constitutively active estrogen receptor-alpha mutations in pretreated advanced estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2014;20(7):1757–1767. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2332.

62. Fribbens C., O’Leary B., Kilburn L., Hrebien S., Garcia-Murillas I., Beaney M. et al. Plasma ESR1 mutations and the treatment of estrogen receptorpositive advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2961–2968. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3061.

63. Spoerke J.M., Gendreau S., Walter K., Qiu J., Wilson T.R., Savage H. et al. Heterogeneity and clinical significance of ESR1 mutations in ER-positive metastatic breast cancer patients receiving fulvestrant. Nat Commun. 2016;7:11579. doi: 10.1038/ncomms11579.


Для цитирования:


Королева И.А., Копп М.В. Фулвестрант в лечении люминального метастатического рака молочной железы: баланс эффективности и безопасности. Медицинский Совет. 2020;(9):62-72. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-62-72

For citation:


Koroleva I.A., Kopp M.V. Fulvestrant in the treatment of luminal metastatic breast cancer: the balance of effectiveness and safety. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(9):62-72. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-62-72

Просмотров: 22


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)