Опыт применения кризотиниба у ALK-позитивных больных немелкоклеточным раком легкого

Введение. За последние годы накоплен достаточный опыт применения таргетных препаратов у ALK-позитивных пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Первым препаратом, одобренным к применению, был ингибитор мультикиназного действия кризотиниб. Препарат прошел ускоренную регистрацию в США, показав неоспоримое преимущество перед стандартной химиотерапией как у нелеченных больных, так и у пациентов, получивших ранее цитостатическую терапию. Приобретенная резистентность к кризотинибу практически у половины больных манифестирует метастазированием в головной мозг, что требует локального контроля и/или назначения ингибиторов ALK следующего поколения – церитиниба или алектиниба. Как показывает практика, именно последовательная таргетная терапия после прогрессирования на кризотинибе с применением ингибиторов ALK следующих поколений с более широким спектром противоопухолевой активности и проникающих через гематоэнцефалический барьер способствует значительному улучшению общей выживаемости этих пациентов. Впоследствии оказалось, что препараты второго поколения – церитиниб и, в особенности, алектиниб при назначении их в первой линии демонстрируют более впечатляющие результаты и в настоящее время в клинических рекомендациях потеснили кризотиниб. В Российской Федерации кризотиниб долгое время оставался единственным таргетным препаратом для лечения ALK-позитивных больных.
Материал и методы. Мы в своей работе проанализировали результаты лечения кризотинибом 104 пациентов с транслокацией в гене ALK. Препарат назначался в стандартной дозе 250 мг внутрь 2 р/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования болезни или непереносимой токсичности.
Результаты. Объективный ответ составил 56,8%. Медиана времени до прогрессирования – 13 мес., медиана общей выживаемости – 46 мес.
Заключение. Полученные данные согласуются с опубликованными ранее и свидетельствуют об эффективности препарата в сравнении с имевшимся ранее универсальным стандартом – комбинированной химиотерапией.

1. Sahu A., Prabhash K., Noronha V., Joshi A., Desai S. Crizotinib: A comprehensive review. South Asian J Cancer. 2013;2(2):91–97. doi: 10.4103/2278-330X.110506.

2. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. doi: 10.1056/NEJMoa1408440.

3. Shaw A.T., Kim D.W., Nakagawa K., Seto T., Crinó L., Ahn M.-J. et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(25):2385–2394. doi: 10.1056/NEJMoa1214886. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2019;9(3s2):32–48. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-01.pdf. Laktionov K.K., Artamonova E.V., Breder V.V., Gorbunova V.A., Moiseenko F.V., Reutova E.V. et al. Practical guidelines for the medicinal treatment of non-small cell cancer. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours. 2019;9(3s2):2–48. (In Russ.) Available at: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-01.pdf.

4. Demidova I., Grinevich V., Avdalian A., Imyanitov E., Gikalo М., Savelov et al. Detection of ALK rearrangements in 4002 Russian patients: The utility of different diagnostic approaches Lung Cancer. 2017;103:17–23. 10.1016/j.lungcan.2016.11.001.

5. Solomon B., Varella-Garcia M., Camidge D.R. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. SOJ Thoracic Oncology. 2009;4(12):1450–1454. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181c4dedb.

6. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., Takada S., Yamashita Y., Ishikawa S. et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in nonsmall-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566. doi: 10.1038/nature05945.

7. Shaw A.T., Yeap B.Y., Mino-Kenudson M., Digumarthy S.R., Costa D.B., Heist R.S. et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27(26):4247–4253. doi: 10.1200/JCO.2009.22.6993.

8. Демидова И.А., Цепенщикова Е.О., Баринов А.А., Гагарин И.М., Савелов Н.А., Гриневич В.Н., Тюляндин С.А. Определение перестроек гена ALK в селектированной популяции российских больных немелкоклеточным раком легкого. Злокачественные опухоли. 2013;3(7):3–9. doi: 10.18027/2224-5057-2013-3-3-9. Demidova I.A., Tepenshchikova E.O., Barinov А.А., Gagarin I.M., Savelov N.A., Grinevich V.N., Tulyandin S.A. Determination of ALK gene rearrangements in a selected population of Russian patients with non-small cell lung cancer. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours. 2013;3(7):3–9. (In Russ.) doi: 10.18027/2224-5057-2013-3-3-9.

9. Camidge D.R., Bang Y.J., Kwak E.L., Iafrate A.J., Varella-Garcia M., Fox S.B. et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-smallcell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):1011–1019. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70344-3.

10. Blackhall F., Ross Camidge D., Shaw A.T., Soria J.C., Solomon B.J., Mok T. et al. Final results of the large-scale multinational trial PROFILE 1005: efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients with advanced/metastatic ALK-positive non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2017;2(3):e000219. doi: 10.1136/esmoopen-2017-000219.

11. Shaw A.T., Kim T.M., Crinò L., Gridelli C., Kiura K., Liu G. et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):874–886. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.

12. Novello S., Mazières J., Oh I.J., de Castro J., Migliorino M. R., Helland Å. et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Ann Oncol. 2018;29(6):1409–1416. doi: 10.1093/annonc/mdy121.

13. Huber R.M., Hansen K.H., Paz-Ares Rodriguez L., West H.L., Reckamp K.L., Leighl N.B. et al. Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC: 2-Year Follow-up on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trial. J Thorac Oncol. 2020;15(3):404–415. doi: 10.1016/j.jtho.2019.11.004.

14. Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R.A., Camidge D.R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654– 1667. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30649-1.

15. Rangachari D., Le X., Shea M., Huberman M. S., Van der Laan P.A., Kobayashi S.S., Costa D.B. Cases of ALK-Rearranged Lung Cancer with 5-Year ProgressionFree Survival with Crizotinib as Initial Precision Therapy. J Thorac Oncol. 2017;12(11):e175-e177. doi: 10.1016/j.jtho.2017.06.002.

16. Solomon B.J., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T., Felip E. et al. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(22):2251–2258. doi: 10.1200/JCO.2017.77.4794.

17. Duruisseaux M., Besse B., Cadranel J., Pérol M., Mennecier B., Bigay-Game L. et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017;8(13):21903– 21917. doi: 10.18632/oncotarget.15746.

18. Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.W. et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:829–838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.

19. Sakakibara-Konishi J., Kitai H., Ikezawa Y., Hatanaka Y., Sasaki T., Yoshida R. et al. Response to Crizotinib Re-administration After Progression on Lorlatinib in a Patient With ALK-rearranged Non-small-cell Lung Cancer. Clinical Lung Cancer. 2019;20(5):e555-e559. doi: 10.1016/j.cllc.2019.06.021.

20. Shaw A.T., Friboulet L., Leshchiner I., Gainor J.F., Bergqvist S., Brooun A. et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med. 2016;374(1):54–61. doi: 10.1056/NEJMoa1508887.