Структура HLA-DR-DQ-генотипа у детей с целиакией

Введение. Целиакия является генетически детерминированным заболеванием, ассоциированным с генами HLA-DQ2 и DQ8. По европейским данным, указанные аллели выявляются более чем у 95% больных. Результаты ранее проведенных исследований в различных регионах Российской Федерации и союзных республиках продемонстрировали более низкую частоту выявления HLA-DQ2/DQ8 у детей с целиакией (60–80%). Эти данные послужили основанием для дискуссии в отношении региональных генетических особенностей и потенциальной возможности развития заболевания у существенной доли пациентов в отсутствии DQ2/DQ8 аллелей.

Методы. Проведено генетическое обследование 275 детей с целиакией. По результатам исследования пациенты были распределены на группы генетического риска.

Результаты. HLA-DQ2/DQ8-аллели были выявлены у 274 детей (99,6%), при этом у 86,9% пациентов в генотипе была определена молекула DQ2, у 12,7% – молекула DQ8. Среди 239 DQ2-позитивных пациентов 33,5% были DQ2-гомозиготными. Остальные DQ2-положительные пациенты имели следующее распределение аллелей HLA-DR-DQ: DR3-DQ2/DR5-DQ7 – 8,7%, DR7-DQ2/DR5-DQ7 – 13,4%, DR3-DQ2/DRx-DQx – 22,2%, DR7-DQ2/DRx-DQx – 2,2%. У пяти детей была определена неполная молекула DQ2, представленная аллелем DQA1*0501, при этом у четырех пациентов DQA1*501 был связан с аллелем DQB1*0301 с формированием молекулы DR5-DQ7. Мы обнаружили аллели высокого и существенного риска в 29,1% и 22,2% случаев, а аллели умеренного и низкого риска – в 27,3% и 21,4% случаев соответственно.

Выводы: У российских детей с целиакией распространенность аллелей HLA-DQ2/DQ8 соответствует европейским данным. Низкая частота выявления молекул HLA-DQ2/DQ8 у российских больных целиакией, о которой сообщалось ранее, может быть обусловлена особенностями подхода к диагностике заболевания, не соответствующими современным российским и международным рекомендациям.

1. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabó I.R., Mearin M.L., Phillips A., Shamir R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(1):136–160. doi: 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0.

2. van Heel D.A., Hunt K., Greco L., Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(3):323–339. doi: 10.1016/j.bpg.2005.01.001.

3. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицинское информационное агентство; 2003. 604 с.

4. Sollid L.M. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol. 2000;18:53–81. doi: 10.1146/annurev.immunol.18.1.53.

5. Karell K., Louka A.S., Moodie S.J., Ascher H., Clot F., Greco L. et al. HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol. 2003;64(4):469–477. doi: 10.1016/s01988859(03)00027-2.

6. Sollid L.M., Jabri B. Celiac disease and transglutaminase 2: a model for posttranslational modification of antigens and HLA association in the pathogenesis of autoimmune disorders. Curr Opin Immunol. 2011;23(6):732–738. doi: 10.1016/j.coi.2011.08.006.

7. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. Дмитриева Ю.А., Касаткина Е.Н., Курьянинова В.А.4, Дзебисова Ф.С. Целиакия: клинические особенности. Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2014;(3):62–67. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=22514377.

8. Дмитриева Ю.А., Захарова И.Н. Неврологические проявления у больных целиакией. Медицинский совет. 2017;(9):93–96. doi: 10.21518/2079701X-2017-9-93-96.

9. Дмитриева Ю.А., Захарова И.Н. Эффективность безглютеновой диеты при неврологических заболеваниях и психиатрических расстройствах: миф или реальность? Медицинский совет. 2018;(2):156–161. doi: 10.21518/2079-701X-2018-2-156-161.

10. Polvi A., Arranz E., Fernandez-Arquero M., Collin P., Mäki M., Sanz A. et al. HLA-DQ2-negative celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol. 1998;59(3):169–175. doi: 10.1016/s0198-8859(98)00008-1.

11. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., Касаткина Е.Н., Дмитриева Ю.А. Генетические маркеры целиакии: современные представления. Педиатр. 2014;5(2):19-24. doi: 10.17816/PED5219-24.

12. Megiornia F., Moraa B., Bonamicob M. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Hum Immunol. 2009;70(1):55–59. doi: 10.1016/j.humimm.2008.10.018.

13. Куртанов Х.А., Данилова А.Л., Яковлева А.Е., Cаввина А.Д., Максимова Н.Р. Генетическое исследование больных целиакией на гены HLA II класса – DRB1, DQA1, DQB1. Вестник гематологии. 2015;11(2):44–48. Режим доступа: http://www.bloodscience.ru/pdf/verstka_VG15-02_web.pdf.

14. Кондратьева Е.И., Янкина Г.Н., Долбнева О.В. Распространенность полиморфных вариантов генов HLA DQA1 и DQB1 у больных целиакией г. Томска и г. Краснодара. Вопросы детской диетологии. 2012;10(2):11–14. Режим доступа: http://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosydetskoy-dietologii/2012/tom-10-nomer-2/9231.

15. Тлиф А.И., Кондратьева Е.И., Черняк И.Ю., Долбнева О.В., Штода И.И., Головенко И.М. Распространенность полиморфных вариантов генов HLA DQA1 и DQB1 у больных сахарным диабетом 1 типа и целиакией в Краснодарском крае. Кубанский научный медицинский вестник. 2012;(5):65–70. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/rasprostranennost-polimorfnyh-variantov-genov-hla-dqa1-i-dqb1-ubolnyh-saharnym-diabetom-1-go-tipa-i-tseliakiey-v-krasnodarskom-krae.

16. Шарипова М.Н. Клинико-эпидемиологические и генетические особенности целиакии у детей Казахстана. Педиатрия. 2009;(1):106–108. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/296/2009_1_2309.pdf.

17. Боровик Т.Э., Захарова И.Н., Потапов А.С., Бельмер С.В., Хавкин А.И., Ревнова М.О. и др. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с целиакией Министерства здравоохранения РФ и Союза педиатров России. М.; 2015. 22 с. Режим доступа: https://mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/%D0%A6%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%B0%D0%BA%D0%B8%D1%8F.pdf.

18. Парфенов А.И., Маев И.В., Баранов А.А., Бакулин И.Г., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. и др. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Альманах клинической медицины. 2016;44(6):661–668. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-6-661-688.

19. Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of working group of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Archieves of Disease in Childhood. 1990;65(8):909–911. doi: 10.1136/adc.65.8.909.

20. Vermeulen B.A.N., Hogen Esch C.E., Yüksel Z., Koning F., Verduijn W., Doxiadis I.I.N. et al. Phenotypic variance in childhood coeliac disease and the HLA-DQ/DR dose effect. Scand J Gastroenterol. 2009;44(1):40–45. doi: 10.1080/00365520802116422.

21. Margaritte-Jeannin P., Babron M.C., Bourgey M., Louka A.S., Clot F., Percopo S. et al. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European genetics cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens. 2004;63(6):562–567. doi: 10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x.

22. Шаповалова Н.С., Новикова В.П., Ревнова М.О., Лапин С.В., Холопова И.В., Хавкин А.И. Роль HLA-DQ2.2 генотипа для больных целиакией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;(11):19–23. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-19-23.

23. Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(10):1185–1194. doi: 10.1097/00042737199910000-00019.