Олапариб в лечении HER2-негативного метастатического рака молочной железы

Современные достижения в лечении злокачественных новообразований, основанные на расширении представлений о биологии опухолей, позволяют персонифицировать лечение, выявить «двигатели» опухолевого роста и прогрессии у каждого конкретного пациента. В контексте рака молочной железы (РМЖ) – гетерогенной группы заболеваний выделение определенных подтипов с характерными молекулярно-биологическими, морфологическими и клиническими особенностями предоставляет возможность достоверно улучшить отдаленные результаты лечения на фоне сохранения качества жизни данной группы пациентов.

Наличие в опухоли герминальной мутации в генах BRCA1/2 (BRCAm) определяет наследственную предрасположенность, манифестацию заболевания, характерное клиническое течение и эффективность терапевтических опций, выделяя больных с диагнозом «BRCAm РМЖ» в особую подгруппу, нуждающуюся в персонифицированном подходе к лечению.

Олапариб – ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) – таргетный препарат, механизм действия которого основан на остановке репарации однонитевых разрывов ДНК и, как следствие, накоплении однонитевых разрывов ДНК, часть из которых переходит в двунитевые. В условиях BRCAm такие изменения приводят к гибели опухолевых клеток. Олапариб – первый препарат группы PARP-ингибиторов, активно применяющийся при ряде нозологий, продемонстрировал свою эффективность и безопасность при терапии BRCAm РМЖ. В статье представлены данные регистрационного исследования Olympiad, а также подтверждающего его результаты исследования LUCY, по дизайну более приближенного к реальной клинической практике. В обоих исследованиях продемонстрированы перспективы применения олапариба в лечении HER2-негативного метастатического РМЖ (мРМЖ). Однако наибольший интерес представляет подгрупповой анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, на основании которого становится возможным выделить группы больных, потенциально наиболее выигрывающих от назначения препарата.

1. Fallahpour S., Navaneelan T., De P., Borgo A. Breast cancer survival by molecular subtype: a population-based analysis of cancer registry data. CMAJ Open. 2017;5(3):E734–E739. doi: 10.9778/cmajo.20170030.

2. Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I., Hanna W.M., Kahn H.K., Sawka C.A. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429–4434. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-3045.

3. Jiang Y.Z., Ma D., Suo C., Shi J., Xue M., Hu X. et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell. 2019;35(3):428–440.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2019.02.001.

4. Lippi G., Mattiuzzi C., Montagnana M. BRCA population screening for predicting breast cancer: for or against? Ann Transl Med. 2017;5(13):275. doi: 10.21037/atm.2017.06.71.

5. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., Phillips K.A., Mooij T.M., Roos-Blom M.J. et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402– 2416. doi: 10.1001/jama.2017.7112.

6. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30.

7. Батенева Е.И., Филиппова М.Г., Тюляндина А.С., Мещеряков А.А., Жорданиа К.И., Грицай А.Н. и др. Высокая частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, BLM у больных раком яичников в российской популяции. Опухоли женской репродуктивной системы. 2014;(4):51–56. doi: 10.17650/1994-4098-2014-0-4-51-56.

8. Fostira F., Tsitlaidou M., Papadimitriou C., Pertesi M., Timotheadou E., Stavropoulou A.V. et al. Revalence of BRCA1 mutations among 403 women with triple-negative breast cancer: Implications for genetic screening selection criteria: A Hellenic Cooperative Oncology Group Study. Breast Cancer Res Treat. 2012;134(1):353–362. doi: 10.1007/s10549-012-2021-9.

9. Muendlein A., Rohde B.H., Gasser K., Haid A., Rauch S., Kinz E. et al. Evaluation of BRCA1/2 mutational status among German and Austrian women with triple-negative breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2015;141(11):2005–2012. doi: 10.1007/s00432-015-1986-2.

10. Winter C., Nilsson M.P., Olsson E., George A.M., Chen Y., Kvist A. et al. Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic. Ann Oncol. 2016;27(8):1532–1538. doi: 10.1093/annonc/mdw209.

11. Couch F.J., Hart S.N., Sharma P., Toland A.E., Wang X., Miron P. et al. Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triplenegative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33(4):304–311. doi: 10.1200/JCO.2014.57.1414.

12. Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos C.I., Gonzalez-Angulo A.M. et al. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(26):4282–4288. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6231.

13. Mavaddat N., Barrowdale D., Andrulis I.L., Domchek S.M., Eccles D., Nevanlinna H. et al. Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epide­ miol Biomarkers Prev. 2012;21(1):134–147. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0775.

14. Silvestri V., Barrowdale D., Mulligan A.M., Neuhausen S.L., Fox S., Karlan B.Y. et al. Male breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: pathology data from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2. Breast Cancer Res. 2016;18(1):15. doi: 10.1186/s13058-016-0671-y.

15. Song Y., Barry W.T., Seah D.S., Tung N.M., Garber J.E., Lin N.U. Patterns of recurrence and metastasis in BRCA1/BRCA2-associated breast cancers. Cancer. 2020;126(2):271–280. doi: 10.1002/cncr.32540.

16. Tutt A., Ellis P., Kilburn L., Gilett C., Pinder S., Abraham J. et al. Abstract S3-01: the TNT trial: a randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). Cancer Res. 2015;75(9 Suppl.):S3–01. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS14-S3-01.

17. Schlacher K., Christ N., Siaud N., Egashira A., Wu H., Jasin M. Double-strand break repair-independent role for BRCA2 in blocking stalled replication fork degradation by MRE11. Cell. 2011;145(4):529–542. doi: 10.1016/j.cell.2011.03.041.

18. Hartwell L.H., Szankasi P., Roberts C.J., Murray A.W., Friend S.H. Integrating genetic approaches into the discovery of anticancer drugs. Science. 1997;278(5340):1064–1068. doi: 10.1126/science.278.5340.1064.

19. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K., Audeh M.W., Friedlander M., Balmaña J. et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244–250. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2728.

20. Robson M., Im S.A., Senkus E., Domchek S.M., Masuda N., Delaloge S. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523–533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450.

21. Senkus-Konefka E., Domchek S.M., Im S.A., Xu B., Armstrong A.C., Masuda N. et al. Subgroup analysis of olaparib monotherapy versus chemotherapy by hormone receptor and BRCA mutation status in patients with HER2-negative metastatic breast cancer and a germline BRCA mutation: OlympiAD. Eur J Cancer. 2018;92(3 Suppl.):S19–S20. doi: 10.1016/S0959-8049(18)30285-5.

22. Tung N.M., Im S.A., Senkus-Konefka E., Xu B., Domchek S.M., Masuda N. et al. Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer (OlympiAD): Efficacy in patients with visceral metastases. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.):1052–1052. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1052.

23. Robson M., Ruddy K.J., Im S.A., Senkus-Konefka E., Xu B., Domchek S.M. et al. 4542 – OlympiAD: Health-related quality of life (HRQoL) in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) and a germline BRCA mutation (gBRCAm) receiving olaparib monotherapy vs standard singleagent chemotherapy treatment of physician’s choice (TPC). Ann Oncol. 2017;28(5 Suppl.):v74–v108. doi: 10.1093/annonc/mdx365.

24. Robson M.E., Tung N., Conte P., Im S.A., Senkus E., Xu B. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558–566. doi: 10.1093/annonc/mdz012.

25. Gelmon K.A., Walker G.P., Fisher G.V., McCutcheon S.C. LUCY: A phase IIIb, real-world study of olaparib in HER2-negative metastatic breast cancer patients with a BRCA mutation. Ann Oncol. 2018;29(8 Suppl.):VIII120. doi: 10.1093/annonc/mdy272.355.

26. Schmid P., Rugo H.S., Adams S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H. et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):44–59. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30689-8.

27. Domchek S.M., Postel-Vinay S., Im S.A., Park Y.H., Delord J.P., Italiano A. et al. Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer (MEDIOLA): an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study. Lancet Oncol. 2020;21(9):1155–1164. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30324-7.