Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск
№ 20 (2020)
Скачать выпуск PDF

ИММУНОТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ

15-21 110
Аннотация

Злокачественные новообразования желудка и пищеводно-желудочного перехода на продвинутых стадиях протекают доста- точно агрессивно, а перспективы лечения данных пациентов остаются малообещающими. Применение ингибиторов кон- трольных точек (checkpoint-inhibitors) зарекомендовало себя в качестве передового метода лечения различных видов рака во всем мире. В Российской Федерации препарат ниволумаб успешно прошел регистрацию в качестве монотерапии распро- страненного или рецидивирующего рака желудка или пищеводно-желудочного перехода после двух и более линий систем- ной противоопухолевой лекарственной терапии. Этот обзор литературы посвящен применению зарегистрированных ингиби- торов контрольных точек (ниволумаба, пембролизумаба, ипилимумаба) в качестве моно- и/или комбинированной терапии при опухолях желудка и пищеводно-желудочно перехода, включая опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI- high). Данный обзор включает в себя описание основных терапевтических подходов с использованием ингибиторов кон- трольных точек: назначение их в монорежиме, в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек (ипилимумабом) и цитотоксическими препаратами, а также в комбинации с ингибиторами тирозинкиназ (регорафенибом). Рассмотрены вопросы эффективности и переносимости данных комбинаций у пациентов в разных терапевтических линиях. Анализируется роль возможных предикторов ответа на терапию: оценены биомаркеры, такие как экспрессия PD-Ll, MSI, dMMR и TMB в опухоле- вых тканях, а также иммунофенотипирование в свежих образцах биопсии. Данная статья посвящена обзору и оценке сильных и слабых сторон применения ингибиторов контрольных точек и возможных вариантов их использования.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

22-30 72
Аннотация

Современные достижения в лечении злокачественных новообразований, основанные на расширении представлений о биологии опухолей, позволяют персонифицировать лечение, выявить «двигатели» опухолевого роста и прогрессии у каждого конкретного пациента. В контексте рака молочной железы (РМЖ) – гетерогенной группы заболеваний выделение определенных подтипов с характерными молекулярно-биологическими, морфологическими и клиническими особенностями предоставляет возможность достоверно улучшить отдаленные результаты лечения на фоне сохранения качества жизни данной группы пациентов.

Наличие в опухоли герминальной мутации в генах BRCA1/2 (BRCAm) определяет наследственную предрасположенность, манифестацию заболевания, характерное клиническое течение и эффективность терапевтических опций, выделяя больных с диагнозом «BRCAm РМЖ» в особую подгруппу, нуждающуюся в персонифицированном подходе к лечению.

Олапариб – ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) – таргетный препарат, механизм действия которого основан на остановке репарации однонитевых разрывов ДНК и, как следствие, накоплении однонитевых разрывов ДНК, часть из которых переходит в двунитевые. В условиях BRCAm такие изменения приводят к гибели опухолевых клеток. Олапариб – первый препарат группы PARP-ингибиторов, активно применяющийся при ряде нозологий, продемонстрировал свою эффективность и безопасность при терапии BRCAm РМЖ. В статье представлены данные регистрационного исследования Olympiad, а также подтверждающего его результаты исследования LUCY, по дизайну более приближенного к реальной клинической практике. В обоих исследованиях продемонстрированы перспективы применения олапариба в лечении HER2-негативного метастатического РМЖ (мРМЖ). Однако наибольший интерес представляет подгрупповой анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, на основании которого становится возможным выделить группы больных, потенциально наиболее выигрывающих от назначения препарата.

32-38 57
Аннотация

Пожилые онкологические пациенты представляют собой гетерогенную популяцию не только по хронологическому возрасту, но и по функциональному статусу, сопутствующим заболеваниям и терапии, гериатрическим синдромам и, как следствие, по переносимости онкологического лечения. Выбор лечения метастатического рака молочной железы (мРМЖ) у этой категории пациентов зачастую является сложной задачей для онкологов. Появление нового класса препаратов – ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6) – изменило парадигму лечения пациентов с люминальным HER2-негативным мРМЖ (ЭР+ HER2мРМЖ), однако данные по эффективности и переносимости этих препаратов у пожилых больных ограниченны. Как показали объединенные подгрупповые анализы исследований с CDK4/6, пожилые пациентки с ЭР+ HER2РМЖ имеют несомненный выигрыш в ВБП от добавления таргетных препаратов к гормонотерапии. Нежелательные явления наблюдаются чаще на комбинированной терапии с увеличением возраста, что требует модификации доз и соответствующей терапии. В этом плане весьма привлекателен препарат абемациклиб, характеризующийся более низкой по сравнению с другими CDK4/6ингибиторами частотой нейтропении, но более высокой диареей, которая может контролироваться приемом соответствующих препаратов и не является поводом для полной отмены лечения. Безусловно, при принятии решения о назначении любой терапии пожилым онкологическим пациентам необходим их тщательный отбор. Только комплексный мультидисциплинарный подход позволит максимально индивидуализировать лечение этой непростой категории пациентов и минимизировать вероятность получения ими избыточного или недостаточного онкологического лечения.

40-46 75
Аннотация

Введение. Рак молочной железы является лидером по онкозаболеваемости в Российской Федерации. Опухоль считается крайне гетерогенной, и особое место занимают люминальные подтипы опухоли молочных желез, т. к. считаются относительно благоприятными по течению и контролю болезни.

Лекарственная терапия гормонопозитивного рака претерпела значительную эволюцию, и в арсенале врача-онколога появились новые противоопухолевые агенты, которые показали улучшение результатов лечения по сравнению с классической терапией. Важным при этом стал поиск предиктивных маркеров эффективности новой терапии. Таким маркером оказалась мутация в гене PIK3CA – одна из самых частых генетических нарушений в клетках РМЖ. Согласно литературным источникам, наличие этой мутации оказывает негативное влияние на эндокринотерапию опухолей молочной железы.

Целью данного исследования стал анализ частоты встречаемости мутации в гене PIK3CA среди пациенток с гормонопозитивными опухолями и эффективность терапии с применением CDK4/6-ингибиторов у данной группы больных.

Материалы и методы. Для исследования мутации в гене PIK3CA брали биоптаты опухоли 31 пациентки и клинические данные по ответу на терапию CDK4/6-ингибиторами и классической гормонотерапией.

Результаты и обсуждение. Исследования показали высокую встречаемость мутации PIK3CA среди гормонопозитивных опухолей (45%). Мутация привела к снижению как медианы времени до прогрессирования после радикальной операции (с 48,4 ± 7,8 до 30,1 ± 6,0 мес.) у пациенток, получающих адъювантную гормонотерапию, так и выживаемости без прогрессирования у пациентов, получающих терапию CDK4/6-ингибиторами (4,2 мес. против 9 мес.). Это подтвердило теорию о негативном влиянии PIK3CA-мутации на исходы гормонотерапии.

Выводы. PIK3CA является важным предиктивным маркером в эндокринотерапии гормонопозитивных опухолей. Его наличие не только определяет сравнительно худшие результаты лечения, но и может служить показанием для назначения особого ряда препаратов – ингибиторов данной мутации.

ХИМИОТЕРАПИЯ

47-52 55
Аннотация

Введение. Трифлуридин/типирацил (Trifluridine/Tipiracil – FTD/TPI) – новый химиотерапевтический препарат, одобренный более чем в 60 странах для применения у больных метастатическим раком толстой кишки, у которых зарегистрировано прогрессирование или непереносимость лечения фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом, анти-VEGRи анти-EGFRтаргетными агентами. В настоящем исследовании впервые оценена эффективность и переносимость терапии препаратом FTD/TPI в российской популяции пациентов.

Материалы и методы. Проведено подтверждающее открытое однорукавное нерандомизированное исследование в 2 клинических центрах РФ. Основными критериями включения явились: проведение не менее 2-й линии стандартной системной терапии по поводу метастатической аденокарциномы толстой кишки. В качестве первичного критерия эффективности выбрана 2-месячная выживаемость без прогрессирования; вторичными – медиана выживаемости без прогрессирования, частота контроля заболевания, оценка безопасности, общая выживаемость. Номер исследования: NCT03274882.

Результаты. Всего включено в исследование 26 пациентов; медиана возраста составила 60,5 лет (от 30 до 78); 19 (73%) женщин; 4 пациента с ECOG 0 и 22 – с ECOG 1. Всем больным ранее проводилась терапия с включением оксалиплатина, иринотекана, фторпиримидинов, 21 (81%) – бевацизумаба, 6 (23%) – анти-EGFR-антитела, 2 (7,7%) – регорафениба. Медиана курсов лечения составила 4 (1–21), 11 (42,3%) пациентов находились на лечении 6 и более месяцев. Двухмесячная выживаемость без прогрессирования составила 52% при медиане выживаемости без прогрессирования 4 мес. (95% ДИ 1,8–7,4 мес.). Медиана общей выживаемости составила 11 мес. (95% ДИ 5,2–16,8 мес.). Контроль болезни достигнут у 60%. Среди нежелательных явлений, связанных с лечением (≥5 пациентов), превалировали нейтропения, тошнота, рвота, анемия, слабость. Большинство осложнений было 1–2-й ст. Среди нежелательных явлений 3–4-й степени чаще встречалась нейтропения, у 3 пациентов зарегистрирована фебрильная нейтропения 3-й ст.

Выводы. В российской популяции больных химиорефрактерным раком толстой кишки препарат FTD/TPI (TAS-102) показывает эффективность и переносимость, аналогичные регистрационному исследованию RECOURSE.

ОПУХОЛИ КОЖИ

54-61 57
Аннотация

Меланома кожи является одним из наиболее агрессивных злокачественных новообразований. Метастатическая меланома кожи обладает чрезвычайно неблагоприятным клиническим прогнозом с высоким процентом смертности, что составляет 80% всех смертей от злокачественных образований кожи. Подходы к терапии метастатической меланомы кожи динамично развиваются на протяжении последнего десятилетия. Новые лекарственные препараты и их комбинации становятся доступнее. В связи с достижениями молекулярной генетики и разработкой новых таргетных препаратов значительно улучшились результаты лечения, в первую очередь общая выживаемость и время до прогрессирования заболевания, что определило новые задачи для продолжения исследований в этой области. Разработка новых вариантов терапии пациентов с неоперабельной и/или метастатической меланомой с мутацией в гене BRAFV600 по-прежнему остается крайне востребованной. Появляющиеся данные клинических и доклинических исследований подтверждают, что между ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и ингибиторами BRAF и MEK может наблюдаться синергия. Несмотря на то что ингибиторы сигнального пути BRAF имеют высокую частоту объективных ответов, в большинстве случаев длительность их невелика. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа обеспечивают более длительный эффект,однако частота ответов относительно низкая.Комбинирование двух типов терапии может повысить показатели выживаемости в течение длительного периода. Представленный обзор демонстрирует результаты рандомизированных исследований III фазы, позволивших определить современные стандарты в лечении метастатической меланомы кожи. Также продемонстрирован собственный опыт применения тройной комбинации таргетной терапии BRAF/MEK-ингибиторами в сочетании с ингибиторами PD-1.

ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ

62-68 57
Аннотация

Рак яичников – одна из лидирующих причин смертности от онкологических заболеваний женской репродуктивной системы в России: в 2018 г. 7 616 женщин умерло от этого заболевания. Показатель количества пациенток, состоящих на учете в течение 5 или более лет, в 2018 г. составил всего 3,4%, что, вероятно, соотносится с низкими показателями 5-летней выживаемости. При этом последние 2 года в лечении BRCA-ассоциированного рака яичников, на долю которого приходится до 35% случаев заболевания, произошла революция. Были опубликованы результаты ряда крупных исследований III фазы, посвященных изучению применения ингибиторов PARP при данном подтипе заболевания. Их результаты продемонстрировали выраженное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти при применении ингибиторов PARP после первой линии терапии рака яичников. В данной публикации нами проведен сравнительный анализ эффективности различных ингибиторов PARP при BRCA-ассоциированном раке яичников. Показатель снижения относительного риска составил для олапариба, нирапариба и велипариба 70, 60 и 56% соответственно, при этом преимущество применения указанных препаратов отмечено во всех подгруппах пациентов. Проведен сравнительный анализ безопасности различных ингибиторов PARP, оценены риски развития различных токсических явлений на фоне их применения. На основании сопоставления опубликованных данных о профиле их безопасности сделан вывод, что олапариб является наиболее безопасным представителем данного класса, особенно в контексте проведения терапии в амбулаторных условиях. Проанализированы возможные пути оптимизации применения PARP-ингибиторов при диссеминированном раке яичников.

ОНКОУРОЛОГИЯ

70-82 57
Аннотация

Метастазы в кости развиваются у большинства больных раком предстательной железы (РПЖ) как закономерный этап течения болезни. Костная система представляет собой наиболее типичное и в большинстве случаев единственное место метастазирования РПЖ. Вовлечение костей – ключевое событие, поскольку оно связано со снижением продолжительности жизни и ухудшением прогноза, например костными осложнениями (включая необходимость хирургического вмешательства или паллиативной лучевой терапии, патологический перелом и компрессию спинного мозга), что приводит к значительному снижению качества жизни пациентов.

Проблема принятия терапевтических решений при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ) не решена. В последние годы было разработано несколько терапевтических вариантов, значительно повышающих выживаемость пациентов с мКРРПЖ. Наличие нескольких активных агентов предоставляет онкологам беспрецедентную возможность адаптировать свой выбор к клиническим характеристикам каждого пациента, к каждой линии лечения, но в то же время создает проблему определения оптимальной терапевтической последовательности для отдельного больного. В России радий-223 одобрен для пациентов без висцерального поражения с метастазами в кости. Он может быть назначен пациентам с метастазами в лимфатические узлы и пациентам с массивным костным метастатическим поражением, если им противопоказаны другие препараты, однако применение радия-223 оптимально при поражении костей и хороших резервных возможностях костного мозга.

Вследствие эволюции стратегии лечения, сложности процесса оценки динамики лечения и вариабельности клинических аспектов заболевания мультидисциплинарный подход приобретает сегодня первостепенное значение.

84-88 53
Аннотация

Распространенность рака предстательной железы продолжает повсеместно увеличиваться. Эффективность андроген-депривационной терапии распространенного рака предстательной железы имеет ограничение во времени, после чего формируется резистентность к кастрации и прогрессирование заболевания. У части пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы отсутствуют метастазы (по данным стандартных методов визуализации). Основной целью лечения этих пациентов является пролонгирование времени до формирования метастаза. В статье представлен обзор современных представлений о молекулярных механизмах, лежащих в основе ингибирования андроген-рецепторной сигнализации при применении энзалутамида – антагониста андрогенных рецепторов второго поколения, а также результатов клинических исследований его эффективности и безопасности при кастрационно-резистентном раке предстательной железы без метастазов. Определено, что энзалутамид стимулирует экспрессию нового класса генов, которые не регулируются дигидротестостероном. Установлено, что, помимо ингибирования андрогенных рецепторов, энзалутамид может выступать в роли частичного транскрипционного агониста. Показано, что терапия энзалутамида обуславливает снижение риска прогрессирования опухолевого процесса и смерти у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и хорошо переносится. Лечение этим препаратом увеличивает время до появления метастазов, до необходимости первого применения последующей противоопухолевой терапии и период до прогрессирования уровня простатического специфического антигена. Исследование механизмов, индуцируемых энзалутамидом, – ингибирования роста клеток рака предстательной железы и активации генов, способствующих развитию рака с помощью энзалутамид-связанного андрогенного рецептора, может способствовать уточнению возможных путей формирования резистентности к этому препарату и возможностей ее преодоления при комбинированной терапии.

90-99 74
Аннотация

Арсенал имеющихся средств и методов лечения метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы существенно увеличился за последние 5 лет. Хотя андроген-депривационная терапия по-прежнему остается основой лечения, добавление доцетаксела, абиратерона, энзалутамида, апалутамида или локальной дистанционной лучевой терапии улучшает результаты лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) и становится стандартом лечения. Выбор терапии для улучшения результатов лечения пациентов с мГЧРПЖ становится все более сложной задачей, поскольку появились различные варианты для этой стадии заболевания. В настоящей статье представлен обзор клинических исследований, включавших андроген-депривационную терапию (АДТ) в сочетании с химиотерапией, новой гормональной и лучевой терапией. Также мы рассмотрим последние достижения в выборе лечения мужчин с диагностированным мГЧРПЖ и влияние предшествующей терапии на последующую биологию заболевания. Варианты включают химиогормональную терапию, терапию, направленную на андрогенные рецепторы (АР), в дополнение к АДТ или – реже – только АДТ. Выбор лечения должен основываться на рассмотрении клинических характеристик и характеристик заболевания, а также учете предпочтений пациента, территориальных ограничений и финансовых возможностей.

100-108 101
Аннотация

В данной статье обсуждается влияние достижений в понимании механизмов развития рака предстательной железы (РПЖ) на определение и диагностику кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), прогностические факторы прогрессирования РПЖ и стратегии лечения.

Более чувствительные анализы подтверждают, что при хирургической кастрации уровень сывороточного тестостерона (Т) снижается до < 20 нг/дл, а достижение Т < 20 нг/дл улучшает прогноз и увеличивает время до развития КРРПЖ. Регулярная оценка уровня Т позволяет понять, адекватно ли подавляется этот андроген в связи с потенциальным развитием КРРПЖ. Более совершенные методы визуализации и анализ биомаркеров позволяют раньше выявлять прогрессирование заболевания. Прогностически значимые факторы риска развития кастрационной резистентности включают балл по шкале Глисона, распространенность метастазов, наследственные факторы, такие как мутации генов, влияющих на амплификацию андрогеновых рецепторов (АР) или участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, кинетику простат-специфического антигена (ПСА) и уровень биомаркеров. Сегодня варианты лечения КРРПЖ включают не только андроген-депривационную терапию (АДТ), но и терапию, которая блокирует синтез Т и/или подавляет активность АР. Перспективные направления включают терапию с использованием новых биологических мишеней, комбинаций лекарственных средств и персонифицированную терапию. Необходимо понимание различий фармакодинамики и фармакокинетики депо-форм препаратов для андрогендепривационной терапии, т к. эти показатели могут влиять на эффективность проводимой терапии.

Целью лечения распространенного РПЖ является увеличение времени до развития кастрационной резистентности и общей выживаемости больных. В связи с современным определением кастрационного уровня тестостерона и достижениями в понимании механизмов прогрессирования заболевания необходимо пересмотреть стратегии диагностики и лечения. АДТ, как основополагающий вектор лечения, необходимо продолжать даже при использовании новых методов лечения КРРПЖ.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ

111-117 53
Аннотация

В настоящем обзоре представлены современные данные о роли нутритивной поддержки больных с онкологическими заболеваниями. Описаны основные причины снижения массы тела, белково-энергетической недостаточности при развитии злокачественных новообразований. Представлены данные, обосновывающие назначение диетических продуктов питания в различные фазы заболевания пациентам, длительно получающим системную противоопухолевую терапию (химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию), онкологическим пациентам, перенесшим объемные полостные операции. Подробно описаны механизмы интоксикации, возникающие в результате самого заболевания, а также в результате длительной полихимиоили лучевой терапии. Дается понятие и механизмы синдрома эндогенной интоксикации. Особое место уделено роли цитохромной системы печени в процессах детоксикации. Показано, что накопление токсичных метаболитов при онкологическом заболевании нарушает деятельность органов детоксикации и выведения: метаболиты накапливаются в тканях, что приводит к затруднению регуляции функций организма и его защиты от факторов интоксикации. Приводятся результаты клинических исследований данных, а также обосновывается эффективность применения специализированных диетических продуктов отечественного производства для онкологических пациентов: коктейль белковый детоксикационный для онкологических больных (на основе животного белка), коктейль белковый детоксикационный безлактозный для онкологических больных (на основе растительного белка) и напиток детоксикационный для онкологических больных (на фруктовой основе). Указанные специализированные продукты проявляют общетонизирующие, антиоксидантные, противовоспалительные, анальгезирующие, антитоксические, детоксикационные свойства. Показано, что диетические продукты способствуют восстановлению концентрации в крови важнейших ферментов антитоксической защиты печени – АЛТ и АСТ, гамма-ГТ, общий и прямой билирубин, мочевина.

118-122 46
Аннотация

На сегодняшний день упростилась выписка наркотических препаратов, но стало очевидно, что монотерапия болевого синдрома наркотическими препаратами не всегда эффективна. Пациенты самостоятельно прибегают к замене опиоидов на НПВС, мотивируя этот выбор лучшей эффективностью даже при угрозе осложнений. В представленном случае у пациента сохранялся болевой синдром 2-й степени, связанный с поражением костной ткани, несмотря на максимальную суточную дозу трамадола, с осложнениями в виде тошноты. Необходимость изменить лечебную схему привела к успешной комбинации трамадола и декскетопрофена, причем доза каждого препарата была средней. Мы рассматриваем комбинацию наркотических препаратов и НПВС (декскетопрофена) как опиоид-сберегающую и полагаем, что эффект декскетопрофена при костных болях связан с его влиянием на нейропатический и центральный компонент болевого синдрома. Нами разобраны основные механизмы и варианты системной фармакотерапии болевого синдрома при костных метастазах. Известно, что некоторые НПВС обладают центральными эффектами. Например, анальгетический эффект кеторолака после травмы седалищного нерва объясняется его способностью угнетать синтез алгогенных пептидов в задних рогах спинного мозга и снижением активации астроцитов. Однако именно комбинация декскетопрофена и трамадола в мире признана наиболее эффективной.

ОБЗОРЫ

125-132 60
Аннотация

Введение. В соответствии с современными рекомендациями комбинация FOLFOXIRI с бевацизумабом является предпочтительной в первой линии терапии больных с метастатическим раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Однако данные рекомендации исходят из поданализа одного рандомизированного исследования (TRIBE), которое включало 28 пациентов. Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности режима FOLFOXIRI и двойных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI) с бевацизумабом в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF.

Материалы и методы. Проведен поиск статей и тезисов в базах данных PubMed, ASCO и ESMO, опубликованных до мая 2020 г. и содержащих информацию о результатах проспективных рандомизированных исследований по сравнению режима FOLFOXIRI и двойных комбинаций (FOLFOX или FOLFIRI) с таргетной терапией, в которых указана эффективность в зависимости от наличия мутаций в гене BRAF. Первичным критерием эффективности явилось отношение рисков прогрессирования или смерти (ОР) с 95%-ным доверительным интервалом (95% ДИ). Проведен метаанализ с помощью программы Review Manager версии 5.3.

Результаты. Критериям отбора (CHARTA, STEAM, TRIBE, TRIBE2, VISNU, METHEP2) соответствовали 6 исследований, которые включили данные 158 пациентов с мутацией BRAF (82 (52%) больным проводился режим FOLFOXIRI и 76 (48%) – режимы FOLFOX или FOLFIRI). По результатам метаанализа не выявлено различий между режимами в отношении улучшения выживаемости без прогрессирования (ОР 0,89, 95% ДИ 0,64–1,23; p = 0.48; I2 = 0%, p для гетерогенности 0,63; пять исследований), общей выживаемости (ОР 0,9, 95% ДИ 0,37–2,19; I2 = 71%, p для гетерогенности 0,06; p = 0,48; два исследования) или достижения объективного эффекта (OШ 2,07, 95% ДИ 0,61–7,06; p = 0,24; I2 = 27%, p для гетерогенности 0,26; три исследования).

Выводы. Комбинация FOLFOXIRI с таргетным препаратом не имеет преимуществ по сравнению с FOLFOX или FOLFIRI с таргетным препаратом при метастатическом раке толстой кишки и мутацией в гене BRAF. Необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в данной популяции больных для определения оптимального режима лечения первой линии.

134-142 80
Аннотация

Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома (ФлК) является относительно редкой первичной опухолью печени без известных факторов риска (хронические инфекции вирусами гепатитов В или С, хронические алкогольные отравления, цирроз печени), которая встречается в основном у молодого населения. ФлК чаще диагностируется уже на распространенных стадиях ввиду отсутствия у пациентов выраженных клинических проявлений в течение длительного времени. При патоморфологической диагностике ФлК представляет собой скопление больших полигональных эозинофильных клеток с четко выраженным везикулярным ядром, окруженным обильными разрастаниями ламеллярного фиброза. Коллагеновые волокна в большинстве случаев располагаются параллельными тяжами, в метастазирующих опухолях коллагеновые волокна могут быть расположены бессистемно (т. н. спутанные волокна). В течение многих лет предпринимались попытки идентифицировать надежные маркеры для выявления дифференциальной диагностики ФлК и определить причину возникновения опухолей у молодых пациентов, изучались молекулярные механизмы канцерогенеза ФлК. В 2014 г. при проведении полнотранскриптомного анализа образцов ФлК был открыт химерный транскрипт DNAJB1PRKACA, образующийся в результате делеции участка 19-й хромосомы размером 400 тыс. пар нуклеотидов (т.п.н.), приводящий к слиянию двух генов, который встречается в большинстве образцов ФлК. Основным методом лечения ФлК является хирургический – радикальный метод лечения заболевания. Учитывая, что поражение лимфатических узлов является важным прогностическим фактором, полная перипортальная лимфаденэктомия должна выполняться как часть радикальной операции пациентов с ФлК. Роль и возможности локорегионального и лекарственного методов лечения не до конца ясны, а поиск эффективных схем терапии и потенциальных мишеней, специфических для этой формы ГЦР, является актуальной. Исследования показывают противоречивые результаты для различных схем химиотерапии и применения таргетной терапии. В литературе описаны единичные клинические случаи успешного применения иммунотерапии у пациентов с экспрессирующей PD-L1-опухолью. Важнейшим условием для успешного лечения является глубокое изучение молекулярных механизмов канцерогенеза ФлК.

В обзоре представлены современные данные об эпидемиологии, классификациях, клинико-морфологических и молекулярногенетических аспектах, особенностях диагностики и лечения ФлК.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

143-146 91
Аннотация

Введение. Наличие герминальной BRCA-мутации встречается у 3–4% всех больных раком молочной железы (РМЖ) при различных биологических подтипах, но значительно с большой частотой у пациенток с трижды негативным биологическим подтипом (в 10–20% случаев). Для лечения больных HER2-негативным метастатическим РМЖ, ассоциированным с gBRCA-мутацией, доказана эффективность биологически направленных таргетных препаратов из группы PARP-ингибиторов (олапариба и талазопариба). Цель. Сравнение результатов отечественного опыта применения талазопариба у больных HER2-gBRCA+ мРМЖ с данными регистрационного исследования EMBRACA.

Материалы и методы. В рамках многоцентровой программы расширенного доступа при поддержке компании Pfizer 24 больные HER2-негативным метастатическим РМЖ, ассоциированным c gBRCА-мутацией (HER2-gBRCA1+ мРМЖ), получили по жизненным показаниям таргетную терапию PARP-ингибитором талазопарибом в стандартной дозе внутрь 1 мг/сут. Средний возраст больных составил 50 лет (29–90 лет).

Результаты. Объективный ответ (ОО) был зарегистрирован в 29% случаев, контроль над заболеванием (ОО + стабилизация) в 71% случаев. Медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) составила 6,5 мес. (95% ДИ [3–10]). Объективный ответ, контроль над заболеванием и мВБП были оценены в зависимости от биологического подтипа, количества линий предшествующей терапии и наличия платиносодержащих агентов в анамнезе.

Объективный ответ, контроль над заболеванием были оценены в зависимости от биологического подтипа: у больных ER+ HER2мРМЖ против больных трижды негативным подтипом ОО составил 33% vs 22%, контроль над заболеванием – 83% vs 61% соответственно. При наличии < 3 против ≥ 3 линий терапии по поводу метастатической болезни в анамнезе ОО составил 31% vs 12,5%, контроль над заболеванием – 75% vs 50% случаев соответственно. При наличии против отсутствия платиносодержащих агентов в анамнезе ОО был отмечен у 22% vs 33% случаев, контроль над заболеванием – 67% vs 67% соответственно.

У больных с люминальным подтипом против больных трижды негативным подтипом мВБП составила 9 мес. vs 5 мес. соответственно (ОР = 0,705; 95% ДИ [0,231–2,147]; p = 0,5208). Медиана ВБП при наличии < 3 против ≥ 3 линий терапии по поводу метастатической болезни в анамнезе составила 9 мес. vs 4 мес. соответственно (ОР = 4,216; 95% ДИ [1,334–13,327]; p = 0,0056). При наличии против отсутствия платиносодержащих агентов в предыдущих линиях терапии – 5 мес. vs 9,5 мес. соответственно (ОР = 1,484; 95% ДИ [0,48–4,582]; p = 0,4750).

На фоне лечения талазопарибом были отмечены нежелательные явления 3–4-й ст. у 5 больных (20,8%). Среди них анемия средней и тяжелой степени у 3 больных (12,5%), тромбоцитопения у 1 больного (4%) и нейтропения у 1 больного (4%). Большинство пациентов (79,5%), получивших талазопариб, не требовали коррекции дозы. Необходимость в снижении дозы до 0,75 мг отмечена у 3 больных (12,5%), до 0,5 мг – у 2 больных (8%). Гемотрансфузии были проведены 3 пациентам. Для эффективного управления безопасностью терапии необходим регулярный мониторинг показателей крови.

Заключение. Таким образом, таргетная терапия талазопарибом является эффективной опцией лечения больных HER2-gBRCA+ мРМЖ.

150-156 52
Аннотация

Введение. Стереотаксическая радиотерапия (СРТ) больных раком легкого I–II стадии в настоящее время является методом выбора для лечения функционально неоперабельных пациентов. Однако остается ряд нерешенных вопросов, связанных с прогнозированием эффективности лечения и частоты осложнений, и интеграция в процесс планирования и лечения новых технологий позволяет расширить поиск предиктивных факторов.

Материалы и методы. С 2014 г. проведена СРТ 42 больным раком легкого клинической I–IIa стадии (сT1N0M0 – 16 больных, сT2N0M0 – 26 больных). Большинство пациентов (38) признаны функционально неоперабельными в связи с сопутствующей патологией, 4 условно-операбельных больных отказались от операции. У 11 пациентов в анамнезе имелись первично-множественные опухоли, у 3 больных определялись центральные формы рака легкого. При планировании применялась методика 4D КТ–ITV. Использованные варианты фракционирования: 10 Гр х 5 фракций (n = 29) и 7 Гр х 8 фракций (n = 13) – BED = 100 Гр. Результаты. При медиане прослеженности 32 мес. (диапазон 6–56 мес.) 3-летний локальный контроль составил 94%. При прогрессировании наблюдалось регионарное и отдаленное метастазирование. Изолированных локальных рецидивов не отмечено. Общая 3-летняя выживаемость – 74% (95% ДИ, 60–90), 3-летняя опухоль-специфическая выживаемость – 84% (95% ДИ, 71–98). При однофакторном анализе выявлено достоверное прогностическое влияние режима фракционирования (р = 0,04) и близкое к достоверности влияние исходного уровня SUVmax (р = 0,07). Легочная токсичность 3-й степени отмечена у 4 (9%) пациентов, один пациент с опухолью центральной локализации умер от легочного кровотечения (токсичность 5-й степени). Боли в области грудной стенки 3-й степени отмечены у 3 (7%) пациентов, у двух из которых произошел бессимптомный перелом ребра.

Выводы. При современных подходах к планированию и реализации СРТ необходим поиск дополнительных предикторов эффективности и токсичности лечения. Предикторными факторами эффективности могут являться режим подведения суммарной дозы и исходный SUVmax опухоли.

157-164 60
Аннотация

Введение. Дерматологические нежелательные явления (дНЯ) при назначении моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) развиваются в 50–90% случаев. Доказана прямая корреляционная связь между степенью выраженности дНЯ и положительным терапевтическим эффектом ингибиторов EGFR. Низкая эффективность стандартных методов лечения дНЯ снижает приверженность к противоопухолевой терапии, приводит к изменению ее режима или полной отмене, что отражается на результатах лечения.

Цель. Сравнить эффективность стандартной и предложенных комбинированных схем поддерживающей терапии акнеподобной сыпи, индуцированной моноклональными антителами к EGFR.

Материалы и методы. 44 пациента с акнеподобной сыпью I–II степени тяжести были включены в 12-недельное исследование и распределены на три однородные группы: группа 1а получала лечение по стандартной схеме, группа 1б – комбинированное лечение в непрерывном режиме, группа 1в – комбинированное лечение в интермиттирующем режиме. Во время контрольных визитов определялись дерматологический индекс качества жизни, индекс IGA, тяжесть сыпи с использованием стандартизированной шкалы NCI-CTCAE v.4.03.

Результаты. В группах 1б и 1в, где пациенты получали комбинированное лечение, положительная динамика отмечалась к концу первой недели терапии и сохранялась до конца исследования. При сравнении показателей групп 1б и 1в более выраженная динамика отмечалась в группе 1в. Пациенты группы 1а демонстрировали улучшение показателей на первой неделе терапии, на второй и третьей неделях выраженной динамики не отмечалось, на четвертой неделе было зарегистрировано ухудшение клинических параметров, в связи с чем пациентов данной группы перевели на схему лечения группы 1в с достижением быстрого положительного эффекта.

Выводы. Комбинированное лечение по интермиттирующей схеме, включающее системную терапию доксициклином и наружное лечение: гель с метронидазолом 1% и крем с гидрокортизона ацетатом 1% и фузидовой кислотой 2%, обладает наибольшей эффективностью и лучшей переносимостью.

166-173 65
Аннотация

Введение. Заболеваемость раком молочной железы в большинстве стран возрастает, и это может быть связано с рядом причин. В первую очередь следует отметить улучшение методов диагностики, в частности массового маммографического скрининга, который позволяет выявить новообразования на ранних стадиях, до появления клинических симптомов. Что касается показателей смертности, то в последние годы данные мировой статистики свидетельствуют о тенденции к их снижению.

Цель. Провести анализ показателей заболеваемости и смертности от рака молочной железы (РМЖ) в Московской области (МО) за период с 2011 по 2018 г.

Материалы и методы. Использованы некоторые данные территориального канцер-регистра МО по диагностике и лечению больных раком молочной железы, которые позволят определить потребность этой когорты пациентов в специализированной помощи.

Результаты. С 2011 по 2018 г. в Московской области диагностировано 26 755 новых случаев рака груди. Анализ сравнительной стратификации рака груди по медицинскому округу позволил получить статистически значимые различия, свидетельствующие об увеличении заболеваемости в период 2015–2018 гг. по сравнению с периодом 2011–2014 гг. Представленные данные также указывают на тенденцию к снижению однолетней смертности: с 6,33% в 2011 г. до 5,32% в 2018 г. За период с 2011 по 2018 г. (8 лет) зафиксирован рост количества пациентов с раком груди, находящихся под диспансерным наблюдением, в медицинских лечебных учреждениях МО 5 и более лет.

Выводы. Анализ полученных данных по показателям заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований имеет большое значение для определения потребности населения в специализированной медицинской помощи.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

174-180 54
Аннотация

Пациенты с метастазами в головной мозг HER2-положительного рака молочной железы (РМЖ) представляют собой особую группу больных, которые трудно поддаются лечению и имеют небольшую продолжительность жизни. Возможности тотального облучения головного мозга (ТОГМ), стереотаксической радиохирургии и хирургического вмешательства у таких пациентов достаточно ограничены. Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) показал потенциальную активность в этой подгруппе пациентов. T-DM1 представляет собой конъюгат антитела и химиопрепарата (ADC), доставляющий последний непосредственно в HER2положительные раковые клетки, благодаря чему ограничивается повреждение здоровых тканей. К настоящему времени эффективность трастузумаба эмтанзина была продемонстрирована в нескольких рандомизированных исследованиях в качестве терапии второй и последующих линий лечения распространенного рака молочной железы при достаточно благоприятном профиле токсичности препарата. В данной работе приведено описание клинического случая пациентки с люминальным В, HER-2-позитивным раком молочной железы, которой после трастузумаб-/пертузумаб-содержащей терапии во второй линии лечения по поводу прогрессирования заболевания с метастатическим поражением головного мозга проведена стереотаксическая радиохирургия и лечение препаратом трастузумаб эмтанзин. Достигнута частичная регрессия метастазов с длительным сохранением эффекта на фоне продолжающегося лечения трастузумабом эмтанзином в течение 24 мес. Отмечается удовлетворительная переносимость терапии: среди основных побочных эффектов – тромбоцитопения 2-й ст. Пациентка сохраняет полученный результат в течение 2 лет и продолжает лечение. Проведено обсуждение результатов реальной клинической практики и сравнение полученных данных с известными исследованиями.

181-186 98
Аннотация

Рак легкого во всем мире занимает лидирующую позицию в структуре смертности от злокачественных новообразований. Появление знаний о драйверных мутациях ознаменовало новую эру таргетной терапии легочных карцином. Среди больных с немелкоклеточным раком легкого транслокация гена ALK встречается в 5–7% случаев. ALK-позитивные аденокарциномы легкого ассоциированы со специфическими клиническими особенностями, включая отсутствие или легкий анамнез курения, более молодой возраст. Новый ALK-ингибитор алектиниб удостоился статуса «прорывная терапия», присвоенного ему FDA для ускоренной регистрации в качестве препарата второй линии после прогрессии на кризотинибе.

В статье представлен клинический случай применения препарата алектиниб у пациента с метастатической ALK-позитивной аденокарциномой легкого. Молекулярно-генетическое тестирование на наличие драйверных мутаций позволяет персонализировать подходы к противоопухолевой лекарственной терапии. При этом подобранная таргетная терапия чаще сопровождается значимыми объективными ответами и умеренными проявлениями токсичности, что актуально для пациентов в тяжелом состоянии. Опыт применения алектиниба демонстрирует возможность его продолжительного приема при высокой эффективности и контролируемом профиле безопасности.

188-193 196
Аннотация

Абскопальный эффект был описан более 50 лет назад и представляет собой явление, при котором лучевая терапия способствует регрессии метастатических очагов, удаленных от места облучения. В течение десятилетий данный эффект характеризовался как редкий, необъяснимый феномен у пациентов, получавших лучевую терапию. На сегодняшний день абскопальный эффект все еще остается исключительным явлением: механизм, лежащий в его основе, до сих пор до конца не изучен. Считается, что он, вероятнее всего, связан с системными иммунными реакциями, возникающими под воздействием лучевой терапии.

Мы приводим случай 63-летнего пациента с распространенным периферическим раком верхней доли левого легкого, прогрессированием заболевания в виде метастатического поражения головного мозга и регрессией опухолевых очагов в легких после проведенной лучевой терапии на головной мозг, при этом пациент не получал дополнительного лечения в виде иммунотерапии. В статье рассматривается история абскопального эффекта, делается попытка понять механизмы его возникновения, что может помочь в дальнейшем улучшении результатов лечения больных с НМРЛ с помощью лучевой терапии и современных подходов к комплексному лечению рака.

194-198 60
Аннотация

Осимертиниб был первым ингибитором тирозинкиназы (TKI) рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения (EGFR), получившим одобрение для лечения пациентов с метастатическим EGFR-мутированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), а также пациентов с мутацией резистентности T790M. Метастатическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) является частым осложнением у пациентов с мутацией гена EGFR и одним из неблагоприятных факторов прогноза, существенно ограничивающим возможности терапии. Почти у 25% пациентов на момент постановки диагноза обнаруживается метастатическое поражение ЦНС. Лечение метастазов в ЦНС требует мультидисциплинарного подхода, но оптимальная последовательность этапов терапии пока не определена и в каждом конкретном случае подбирается индивидуально. Многие системные методы лечения имеют низкую эффективность в отношении ЦНС из-за проблем с преодолением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что заставляет исследователей искать новые агенты, способные решить эту проблему. В целом ряде клинических исследований осимертиниб продемонстрировал высокую способность проникновения через ГЭБ и высокую концентрацию в спинномозговой жидкости. Совокупность этих факторов позволяет не только достигнуть клинического контроля над уже развившимися метастазами в головной мозг, но и предотвратить появление новых. Это является еще одним серьезным аргументом в пользу назначения осимертиниба в качестве первой линии лечения.

201-206 64
Аннотация

Рамуцирумаб – антиангиогенный препарат, являющийся антителом к рецепторам фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGFR-2). Его применение в монотерапии и в комбинации с паклитакселом или FOLFIRI является стандартом второй линии лечения пациентов ДРЖ. Внедрение в рутинную клиническую практику режимов на основе рамуцирумаба позволило увеличить МОВ во второй линии лечения до 9,6 мес. Чем больше времени мы работаем с препаратом, тем шире становится спектр нежелательных явлений, выявленных при его применении. Побочными эффектами, наблюдающимися на фоне терапии рамуцирумабом, являются нарушение заживляемости ран, артериальная гипертензия, кровотечения и перфорации. В некоторых работах описано также развитие мукозитов и кожной тоскичности на фоне лечения, проявляющейся в виде сыпи, крайне редким осложнением является поражение голосовых связок.

В статье представлен клинический случай высокой эффективности комбинации FOLFIFI и рамуцирумаба у пациента ДРЖ и опыт лечения такого нежелательного явления, как мукозит голосовых связок, развившейся на фоне терапии. Явления дисфонии регрессировали на фоне адекватной и своевременной симптоматической терапии.

209-214 118
Аннотация

В течение более чем 10 лет не наблюдалось существенных улучшений в результатах лечения пациентов с неоперабельным местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. В настоящий момент стандартом лечения данной категории пациентов является одновременная химиолучевая терапия. При этом 5-летняя общая выживаемость варьирует в диапазоне 15–25%. Этот показатель способствует модернизации существующих подходов, а также поиску новых путей в лечении пациентов с неоперабельной III стадией немелкоклеточного рака легкого.

Одним их перспективных направлений является комбинация химиолучевой терапии с иммунотерапией. Так, применение препарата «Имфинзи» (дурвалумаб, AstraZeneca) в качестве консолидирующей терапии в рамках клинического исследования III фазы PACIFIC продемонстрировало снижение риска смерти примерно на треть в сравнении со стандартным подходом.

Мы приводим клиническое наблюдение пациента с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого, получившего лечение в рамках одновременной химиолучевой терапии с последующей иммунотерапией дурвалумабом, продолжающейся до настоящего момента. Результатом проводимой терапии является зафиксированный по данным ПЭТ-КТ полный ответ на проведенное специфическое лечение.

Таким образом, применение дурвалумаба в качестве консолидирующей терапии после одновременной химиолучевой терапии у пациентов с неоперабельной III стадией немелкоклеточного рака легкого представляет собой многообещающую стратегию улучшения результатов.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)