Preview

Медицинский Совет

Расширенный поиск

Современная комбинированная таргетная и иммунотерапия метастатической меланомы кожи

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-20-54-61.

Полный текст:

Аннотация

Меланома кожи является одним из наиболее агрессивных злокачественных новообразований. Метастатическая меланома кожи обладает чрезвычайно неблагоприятным клиническим прогнозом с высоким процентом смертности, что составляет 80% всех смертей от злокачественных образований кожи. Подходы к терапии метастатической меланомы кожи динамично развиваются на протяжении последнего десятилетия. Новые лекарственные препараты и их комбинации становятся доступнее. В связи с достижениями молекулярной генетики и разработкой новых таргетных препаратов значительно улучшились результаты лечения, в первую очередь общая выживаемость и время до прогрессирования заболевания, что определило новые задачи для продолжения исследований в этой области. Разработка новых вариантов терапии пациентов с неоперабельной и/или метастатической меланомой с мутацией в гене BRAFV600 по-прежнему остается крайне востребованной. Появляющиеся данные клинических и доклинических исследований подтверждают, что между ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и ингибиторами BRAF и MEK может наблюдаться синергия. Несмотря на то что ингибиторы сигнального пути BRAF имеют высокую частоту объективных ответов, в большинстве случаев длительность их невелика. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа обеспечивают более длительный эффект,однако частота ответов относительно низкая.Комбинирование двух типов терапии может повысить показатели выживаемости в течение длительного периода. Представленный обзор демонстрирует результаты рандомизированных исследований III фазы, позволивших определить современные стандарты в лечении метастатической меланомы кожи. Также продемонстрирован собственный опыт применения тройной комбинации таргетной терапии BRAF/MEK-ингибиторами в сочетании с ингибиторами PD-1.

Об авторах

С. А. Проценко
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Россия

Проценко Светлана Анатольевна, доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68



Е. Н. Имянитов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Россия

Имянитов Евгений Наумович, чл.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научным отделом биологии опухолевого роста, врач-генетик, врач – лабораторный генетик

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68



А. И. Семенова
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Россия

Семенова Анна Игоревна, кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий, научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68



Д. Х. Латипова
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Россия

Латипова Дилором Хамидовна, кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий, научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68



А. В. Новик
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий, старший научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; доцент кафедры онкологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

1197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; 

194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2



Д. О. Юрлов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Россия

Юрлов Дмитрий Олегович, врач-онколог, аспирант научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68



А. П. Оганесян
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Россия

Оганесян Ани Погосовна, врач-онколог, аспирант научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68



Список литературы

1. Long G.V., Menzies A.M., Nagrial A.M., Lauren E.H., Hamilton A.L., Mann J.G. et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011;(29):1239–1246. doi: 10.1200/jco.2010.32.4327.

2. Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K. et al. Wholegenome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545:175–180. doi: 10.1038/nature22071.

3. Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949– 954. doi: 10.1038/nature00766.

4. Kelleher F.C., McArthur G.A. Targeting NRAS in melanoma. Cancer J. 2012;18(2):132–136. doi: 10.1097/ppo.0b013e31824ba4df.

5. Colombino M., Capone M., Lissia A., Cossu A., Rubino C., De Giorgi V. et al. BRAF/NRAS mutation frequencies among primary tumors and metastases in patients with melanoma. J Clin Oncol. 2012;30(20):2522–2529. doi: 10.1200/jco.2011.41.2452.

6. Mann J.G., Pupo G.M., Campain A.E., Carter C.D., Schramm S.J., Pianova S. et al. BRAF mutation, NRAS mutation, and the absence of an immune-related expressed gene profile predict poor outcome in patients with stage III melanoma. J Invest Dermatol. 2013;133(2):509–517. doi: 10.1038/jid.2012.283.

7. Sclafani F., Gullo G., Sheahan K., Crown J. BRAF mutations in melanoma and colorectal cancer: a single oncogenic mutation with different tumour phenotypes and clinical implications. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(1):55–68. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.11.003.

8. Sosman J.A., Kim K.B., Schuchter L., Gonzalez R., Pavlick A.C., Weber J.S. et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366(8):707–714. doi: 10.1056/nejmoa1112302.

9. McArthur G.A., Chapman P.B., Robert C., Larkin J., Haanen J.B., Dummer R. et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;15(3):323–333. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70012-9.

10. Chapman P.B., Robert C., Larkin J., Haanen J.B., Ribas A., Hogg D. et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol. 2017;28(10):2581–2587. doi: 10.1093/annonc/mdx339.

11. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H., Levchenko E., Braud F., Larkin J. et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, doubleblind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):444–451. doi: 10.1016/s0140-6736(15)60898-4.

12. Kozar I., Margue C., Rothengatter S., Haan C., Kreis S. Many ways to resistance: How melanoma cells evade targeted therapies Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Reviews on Cancer. 2019;1871(2):313–322. doi: 10.1016/j.bbcan.2019.02.002.

13. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., Rutkowski P., Mackiewicz A., Stroiakovskiet D. et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30–39. doi: 10.1056/nejmoa1412690.

14. Larkin J., Ascierto P.A., Dréno B., Victoria Atkinson V., Liszkay G., Maio M. et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867–1876. doi: 10.1056/nejmoa1408868.

15. Moriceau G., Hugo W., Hong A., Shi H., Kong X., Yu C. et al. Tunable-combinatorial mechanisms of acquired resistance limit the efficacy of BRAF/MEK cotargeting but result in melanoma drug addiction. Cancer Cell. 2015;27(2):240–256. doi: 10.1016/j.ccell.2014.11.018.

16. Long G.V., Grob J.J., Nathan P., Ribas A., Robert C., Schadendorf D. et al. Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol. 2016;17(12):1743–1754. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30578-2.

17. Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., Kundranda M., Niu J., Naraev B. et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–7107. doi: 10.2147/ott.s182721.

18. Khair D., Bax H., Mele S., Crescioli S., Pellizzari G., Khiabany A., Nakamura M. et al. Combining Immune Checkpoint Inhibitors: Established and Emerging Targets and Strategies to Improve Outcomes in Melanoma. Front Immunol. 2019;10:453. doi: 10.3389/fimmu.2019.00453.

19. Frederick D., Piris A., Cogdill A., Cooper Z., Lezcano C., Ferrone C. et al. BRAF Inhibition Is Associated with Enhanced Melanoma Antigen Expression and a More Favorable Tumor Microenvironment in Patients with Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2013;19(5):1225–1231. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1630.

20. Pelster M., Amaria R. Combined targeted therapy and immunotherapy in melanoma: a review of the impact on the tumor microenvironment and outcomes of early clinical trials. Ther Adv Med Oncol. 2019; 11:1758835919830826. doi: 10.1177%2F1758835919830826.

21. Wilmott J., Long G., Howle J., Haydu L., Sharma R., Thompson J. et al. Selective BRAF Inhibitors Induce Marked T-cell Infiltration into Human Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2012;18(5):1386–1394. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-11-2479.

22. Ascierto P., Dummer R. Immunological effects of BRAF+MEK inhibition. Oncoimmunology. 2018;7(9):e1468955. doi: 10.1080/2162402x.2018.1468955.

23. Sullivan R.J., Hamid O., Gonzalez R., Infante J.R., Patel M.R., Hodi F.S. et al. Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients. Nat Med. 2019;25(6):929–935. doi: 10.1038/s41591-019- 0474-7.

24. Rapisuwon S., Slingluff C., Wargo J., Sullivan R., Izar B., Maudlin I. et al. Analysis of the kinetics and efects of vemurafenib (V) plus cobimetinib (C) on intratumoral and host immunity in patients (pts) with BRAFV600 mutant melanoma (BRAFmM): implications for combination with immunotherapy. J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl.):9559–9559. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9559.

25. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S. et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835–1844. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X.

26. Puzanov I., Ribas A., Robert C., Schachter J., Nyakas M., Daud A. et al. Association of BRAF V600E/K Mutation Status and Prior BRAF/MEK Inhibition With Pembrolizumab Outcomes in Advanced Melanoma: Pooled Analysis of 3 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2020;6(8):1256–1264. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2288.

27. Schachter J., Ribas A., Long G.V., Arance A., Grob J.J., Mortier L. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017;390(10105):1853–1862. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31601-X.

28. Robert C., Schachter J., Long G.V., Arance A., Grob J., Mortier L. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521–2532. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.

29. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J., Rutkowski P., Lao C., M.D. et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535–1546. doi: 10.1056/NEJMoa1910836.

30. Robert C., Grob J., Stroyakovskiy D., Karaszewska B., Hauschild A., Levchenko E., Chiarion-Sileni V., Schachter J. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–636. doi: 10.1056/nejmoa1904059.

31. Dreno B., Ascierto P., McArthur G., Atkinson V., Liszkay G., Di Giacomo A., Mandalà M. Efficacy and safety of cobimetinib (C) combined with vemurafenib (V) in patients (pts) with BRAFV600 mutation – positive metastatic melanoma: analysis from the 4-year extended follow-up of the phase 3 coBRIM study. J Clin Oncol. 2018;(15):9522–9522. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9522.


Для цитирования:


Проценко С.А., Имянитов Е.Н., Семенова А.И., Латипова Д.Х., Новик А.В., Юрлов Д.О., Оганесян А.П. Современная комбинированная таргетная и иммунотерапия метастатической меланомы кожи. Медицинский Совет. 2020;(20):54-61. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-20-54-61.

For citation:


Protsenko S.A., Imyanitov E.N., Semenova A.I., Latipova D.K., Novik A.V., Yurlov D.O., Oganesian A.P. Modern combined targeted and immunotherapy of metastatic skin melanoma. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(20):54-61. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-20-54-61.

Просмотров: 72


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2079-701X (Print)
ISSN 2658-5790 (Online)