Клинический случай применения осимертиниба у пациентки с диссеминированным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR в первой линии терапии

Осимертиниб был первым ингибитором тирозинкиназы (TKI) рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения (EGFR), получившим одобрение для лечения пациентов с метастатическим EGFR-мутированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), а также пациентов с мутацией резистентности T790M. Метастатическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) является частым осложнением у пациентов с мутацией гена EGFR и одним из неблагоприятных факторов прогноза, существенно ограничивающим возможности терапии. Почти у 25% пациентов на момент постановки диагноза обнаруживается метастатическое поражение ЦНС. Лечение метастазов в ЦНС требует мультидисциплинарного подхода, но оптимальная последовательность этапов терапии пока не определена и в каждом конкретном случае подбирается индивидуально. Многие системные методы лечения имеют низкую эффективность в отношении ЦНС из-за проблем с преодолением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что заставляет исследователей искать новые агенты, способные решить эту проблему. В целом ряде клинических исследований осимертиниб продемонстрировал высокую способность проникновения через ГЭБ и высокую концентрацию в спинномозговой жидкости. Совокупность этих факторов позволяет не только достигнуть клинического контроля над уже развившимися метастазами в головной мозг, но и предотвратить появление новых. Это является еще одним серьезным аргументом в пользу назначения осимертиниба в качестве первой линии лечения.

1. Fukuoka M., Wu Y.L., Thongprasert S., Sunpaweravong P., Leong S.S., Sriuranpong V. et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011;29(21):2866–2874. doi: 10.1200/JCO.2010.33.4235.

2. Zhou C., Wu Y.L., Chen G., Feng J., Liu X.-Q., Wang C. et al. Erlotinib versus chemotherapy as first‐line treatment for patients with advanced EGFR mutation‐positive non‐small‐cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG‐0802): a multicentre, open‐label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735–742. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70184-X.

3. Реутова Е.В., Лактионов К.П., Юдин Д.И., Нелюбина Л.А., Горохова Г.К., Егорова А.В. Осимертиниб в 1-й линии терапии EGFR-позитивного немелкоклеточного рака легкого. Современная онкология. 2019;21(3):17–20. doi: 10.26442/18151434.2019.3.190659.

4. Mok T.S., Wu Y.-L., Ahn M.-J., Garassino M.C., Kim H.R., Ramalingam S.S. et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

5. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., Reungwetwattana T., Chewaskulyong B., Lee K.H. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

6. Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B.C., Gray J.E., Ohe Y. et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41–50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662.

7. Suda K., Mizuuchi H., Maehara Y., Mitsudomi T. Acquired resistance mechanisms to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation – diversity, ductility, and destiny. Cancer Metastasis Rev. 2012;31(3–4):807–814. doi: 10.1007/s10555-012-9391-7.pub4.

8. Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., Haber D.A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7(3):169–181. doi: 10.1038/nrc2088.

9. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R., Gurubhagavatula S., Okimoto R.A., Brannigan B.W. et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. NEJM. 2004;350(21):2129–2139. doi: 10.1056/NEJMoa040938.

10. Paez J.G., Jänne P.A., Lee J.C., Tracy S., Greulich H., Gabriel S. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004;304(5676):1497–1500. doi: 10.1126/science.1099314.

11. Cheng L., Alexander R.E., Maclennan G.T., Cummings O.W., Montironi R., LopezBeltran A. et al. Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine. Mod Pathol. 2012;25(3):347–369. doi: 10.1038/modpathol.2011.215.

12. Tjulandin S., Imyanitov E., Moiseyenko V., Ponomarenko D., Gurina L., Koroleva I., Karaseva V. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Curr Med Res Opin. 2015;31(6):1117–1127. doi: 10.1185/03007995.2015.1036015.

13. Planchard D., Popat S., Kerr K., Novello S., Smit E.F., Faivre-Finn C. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(4 Suppl.):iv192–iv237. doi: 10.1093/annonc/mdy275.

14. Ballard P., Yates J.W., Yang Z., Kim D.W., Yang J.C., Cantarini M. et al. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5130–5140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0399.

15. Togashi Y., Masago K., Masuda S., Mizuno T., Fukudo M., Ikemi Y. et al. Cerebrospinal fluid concentration of gefitinib and erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2012;70:399–405. doi: 10.1007/s00280-012-1929-4.

16. Hoffknecht P., Tufman A., Wehler T., Pelzer T., Wiewrodt R., Schütz M. et al. Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-smallcell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac Oncol. 2015;10(1):156–163. doi: 10.1097/JTO.0000000000000380.

17. Batra U., Lokeshwar N., Gupta S., Shirsath P. Role of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors in the management of central nervous system metastases in epidermal growth factor receptor mutation-positive nonsmall cell lung cancer patients. Indian J Cancer. 2017;54(Suppl.):S37–S44. doi: 10.4103/ijc.IJC_532_17.

18. Park S.J., Kim H.T., Lee D.H., Kim K.P., Kim S.W., Suh C., Lee J.S. Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation. Lung Cancer. 2012;77(3):556–560. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.05.092.

19. Lee Y.J., Choi H.J., Kim S.K., Chang J., Moon J.W., Park I.K. et al. Frequent central nervous system failure after clinical benefit with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in Korean patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2010;116(5):1336–1343. doi: 10.1002/cncr.24877.

20. Peters S., Bexelius C., Munk V., Leighl N. The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2016;45:139–162. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.03.009.

21. Goss G., Tsai C.M., Shepherd F.A., Ahn M.J., Bazhenova L., Crinò L. et al. CNS response to osimertinib in patients with T790M-positive advanced NSCLC: pooled data from two phase II trials. Ann Oncol. 2018;29(3):687–693. doi: 10.1093/annonc/mdx820.

22. Wu Y.L., Ahn M.J., Garassino M.C., Han J.Y., Katakami N., Kim H.R. et al. CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3). J Clin Oncol. 2018;36(26):2702–2709. doi: 10.1200/JCO.2018.77.9363.

23. Yang J.C., Ahn M.J., Kim D.W., Ramalingam S.S., Sequist L.V., Su W.C. et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol. 2017;35(12):1288–1296. doi: 10.1200/JCO.2016.70.3223.

24. Goss G., Tsai C.M., Shepherd F.A., Bazhenova L., Lee J.S., Chang G.C. et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-smallcell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(12):1643–1652. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30508-3.

25. Reungwetwattana T., Nakagawa K., Cho B.C., Cobo M., Cho E.K., Bertolini A. et al. CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with Untreated EGFRMutated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(33):3290–3297. doi: 10.1200/JCO.2018.78.3118.

26. Lee S.J., Lee J.I., Nam D.H., Ahn Y.C., Han J.H., Sun J.M. et al. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer patients: impact on survival and correlated prognostic factors. J Thorac Oncol. 2013;8(2):185–191. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182773f21.