Персистирующая папилломавирусная инфекция в генезе репродуктивных потерь. Перспективы терапии

Вирусные пандемии продемонстрировали, что инфицированные беременные женщины находятся в группе риска по неблагоприятному течению беременности. Современные данные подтверждают, что иммунная система беременной претерпевает трансформацию, необходимую для поддержания беременности и роста плода. Вирус папилломы человека (ВПЧ) отличается высокой распространенностью, при этом его роль в неблагоприятных исходах беременности и репродуктивных потерях является крайне противоречивой. Около 90% случаев персистирующей папилломавирусной инфекции (ПВИ) элиминирует в течение одного-двух лет. Роль иммунной системы в элиминации и персистенции ПВИ является доказанной, однако до настоящего времени нет четкого понимания механизмов ускользания ВПЧ от иммунного надзора. При этом иммунные механизмы, лежащие в основе персистенции ПВИ, являются патогенетическим базисом для формирования механизмов бесплодия, невынашивания и патологии беременности. Генетический полиморфизм матери и развивающегося плода, персистирующие типы ВПЧ и микробный пейзаж являются модулирующими факторами с невыясненным вкладом при переходе количества привносимых влияний на качественное изменение биологического состояния. Проанализированные авторами данные зарубежных и российских научных исследований свидетельствуют, что своевременная и адекватная терапия ПВИ может быть вкладом в сохранение репродуктивного потенциала и предотвращение акушерских потерь. Современный подход к лечению персистирующей ПВИ предполагает применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии. Инозин пранобекс благодаря своим иммуномодулирующим и противовирусным свойствам используется для лечения вирусных заболеваний, таких как ВПЧ, вирусы простого герпеса, цитомегалии, вирус Эпштейна – Барр и грипп.

1. Chumduri C., Turco M.Y. Organoids of the Female Reproductive Tract. J Mol Med (Berl). 2021. doi: 10.1007/s00109-020-02028-0.

2. Тапильская Н.И. Роль иммунной системы в патогенезе невынашивания беременности. Предпосылки для фармакологической коррекции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2002;1(2):15–26. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=9284523.

3. Silasi M., Cardenas I., Kwon J.Y., Racicot K., Aldo P., Mor G. Viral Infections during Pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2015;73(3):199–213. doi: 10.1111/aji.12355.

4. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хронический эндометрит – субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза. Гинекология. 2014;16(1):104–109. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28335/pdf.

5. Прошин С.Н., Глушаков Р.И., Шабанов П.Д., Сайковская Л.А., Семенова И.В., Тапильская Н.И. Значение экспрессии TLR-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия. Гены и клетки. 2011;6(1):91–97. Режим доступа: https://genescells.ru/article/znachenie-ekspressii-tlr-retseptorov-dlya-vyibora-farmakologicheskoy-korrektsii-patologii-sheyki-matki-i-endometriya/.

6. Савичева А.М., Тапильская Н.И., Шипицына Е.В., Воробьева Н.Е. Бактериальный вагиноз и аэробный вагинит как основные нарушения баланса вагинальной микрофлоры. особенности диагностики и терапии. Акушерство и гинекология. 2017;(5):24–31. doi: 10.18565/aig.2017.5.24-31.

7. Giakoumelou S., Wheelhouse N., Cuschieri K., Entrican G., Howie S.E., Horne A.W. The Role of Infection in Miscarriage. Hum Reprod Update. 2016;22(1):116–133. doi: 10.1093/humupd/dmv041.

8. Rizzo R., Fainardi E., Rouas-Freiss N., Morandi F. The Role of HLA-Class Ib Molecules in Immune- Related Diseases, Tumors, and Infections 2016. J Immunol Res. 2017;2017:2309574. doi: 10.1155/2017/2309574.

9. Cardenas I., Mor G., Aldo P., Lang S.M., Stabach P., Sharp A. et al. Placental Viral Infection Sensitizes to Endotoxin-Induced Pre-Term Labor: A Double Hit Hypothesis. Am J Reprod Immunol. 2011;65(2):110–117. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00908.x.

10. Rouas-Freiss N., Moreau P., LeMaoult J., Papp B., Tronik-Le Roux D., Carosella E.D. Role of the HLA-G Immune Checkpoint Molecule in Pregnancy. Hum Immunol. 2021:S0198-8859(21)00010-0. doi: 10.1016/j.humimm.2021.01.003.

11. Tong M., Abrahams V.M. Neutrophils in Preterm Birth: Friend or Foe? Placenta. 2020;102:17–20. doi: 10.1016/j.placenta.2019.12.010.

12. Киселев О.И., Покровский В.И. Грипп при беременности: сочетание функциональной и инфекционной иммуносупрессии. СПб.: НИИ гриппа; 2012. 148 с.

13. Chen H.X., Chen B.G., Shi W.W., Zhen R., Xu D.P., Lin A., Yan W.H. Induction of Cell Surface Human Leukocyte Antigen- G Expression in Pandemic H1N1 2009 and Seasonal H1N1 Influenza Virus- Infected Patients. Hum Immunol. 2011;72(2):159–165. doi: 10.1016/j.humimm.2010.11.009.

14. Fenizia C., Biasin M., Cetin I., Vergani P., Mileto D., Spinillo A. et al. Analysis of SARS-CoV-2 Vertical Transmission during Pregnancy. Nat Commun. 2020;11(1):5128. doi: 10.1038/s41467-020-18933-4.

15. Karimi- Zarchi M., Neamatzadeh H., Dastgheib S.A., Abbasi H., Mirjalili S.R., Behforouz A. et al. Vertical Transmission of Coronavirus Disease 19 (COVID-19) from Infected Pregnant Mothers to Neonates: A Review. Fetal Pediatr Pathol. 2020;39(3):246–250. doi: 10.1080/15513815.2020.1747120.

16. Moreno S.C., To J., Chun H., Ngai I.M. Vertical Transmission of COVID-19 to the Neonate. Infect Dis Obstet Gynecol. 2020;2020:8460672. doi: 10.1155/2020/8460672.

17. Romero R., Espinoza J., Gonçalves L.F., Kusanovic J.P., Friel L., Hassan S. The role of Inflammation and Infection in Preterm Birth. Semin Reprod Med. 2007;25(1):21–39. doi: 10.1055/s-2006-956773.

18. Hibma M.H. The Immune Response to Papillomavirus during Infection Persistence and Regression. Open Virol J. 2012;6:241–248. doi: 10.2174/1874357901206010241.

19. Renoux V.M., Bisig B., Langers I., Dortu E., Clémenceau B., Thiry M. et al. Human Papillomavirus Entry into NK Cells Requires CD16 Expression and Triggers Cytotoxic Activity and Cytokine Secretion. Eur J Immunol. 2011;41(11):3240–3252. doi: 10.1002/eji.201141693.

20. Garcia-Iglesias T., Del Toro- Arreola A., Albarran- Somoza B., Del Toro- Arreola S., Sanchez- Hernandez P.E., Ramirez- Dueñas M.G. et al. Low NKp30, NKp46 and NKG2D Expression and Reduced Cytotoxic Activity on NK Cells in Cervical Cancer and Precursor Lesions. BMC Cancer. 2009;9:186. doi: 10.1186/1471-2407-9-186.

21. Amiot L., Vu N., Samson M. Immunomodulatory Properties of HLA-G in Infectious Diseases. J Immunol Res. 2014;2014:298569. doi: 10.1155/2014/298569.

22. Kirwan S., Merriam D., Barsby N., McKinnon A., Bu.rshtyn DN. Vaccinia Virus Modulation of Natural Killer Cell Function by Direct Infection. Virology. 2006;347(1):75–87. doi: 10.1016/j.virol.2005.11.037 .

23. Bayer A., Delorme- Axford E., Sleigher C., Frey T.K., Trobaugh D.W., Klimstra W.B. et al. Human Trophoblasts Confer Resistance to Viruses Implicated in Perinatal Infection. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(1):71. e1–71.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2014.07.060.

24. Ouyang Y., Mouillet J.F., Coyne C.B., Sadovsky Y. Review: Placenta- Specific MicroRNAs in Exosomes – Good Things Come in Nano-Packages. Placenta. 2014;35 Suppl:S69–S73. doi: 10.1016/j.placenta.2013.11.002.

25. Cristiani C.M., Palella E., Sottile R., Tallerico R., Garofalo C., Carbone E. Human NK Cell Subsets in Pregnancy and Disease: Toward a New Biological Complexity. Front Immunol. 2016;7:656. doi: 10.3389/fimmu.2016.00656.

26. Lenz P., Day P.M., Pang Y.Y., Frye S.A., Jensen P.N., Lowy D.R., Schiller J.T. Papillomavirus- Like Particles Induce Acute Activation of Dendritic Cells. J Immunol. 2001;166(9):5346–5355. doi: 10.4049/jimmunol.166.9.5346.

27. Muscianisi F., De Toni L., Giorato G., Carosso A., Foresta C., Garolla A. Is HPV the Novel Target in Male Idiopathic Infertility? A Systematic Review of the Literature. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:643539. doi: 10.3389/fendo.2021.643539.

28. Kim Y.H., Park J.S., Norwitz E.R., Park J.W., Kim S.M., Lee S.M. et al. Genotypic Prevalence of Human Papillomavirus Infection during Normal Pregnancy: A Cross- Sectional Study. J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(1):200–207. doi: 10.1111/jog.12155.

29. Hong Y., Li S.Q., Hu Y.L., Wang Z.Q. Survey of Human Papillomavirus Types and Their Vertical Transmission in Pregnant Women. BMC Infect Dis. 2013;13:109. doi: 10.1186/1471-2334-13-109.

30. Koskimaa H.M., Waterboer T., Pawlita M., Grénman S., Syrjänen K., Syrjänen S. Human Papillomavirus Genotypes Present in the Oral Mucosa of Newborns and Their Concordance with Maternal Cervical Human Papillomavirus Genotypes. J Pediatr. 2012;160(5):837–843. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.10.027 .

31. Smith E.M., Parker M.A., Rubenstein L.M., Haugen T.H., Hamsikova E., Turek LP. Evidence for vertical transmission of HPV from mothers to infants. Infect Dis Obstet Gynecol. 2010;2010:326369. doi: 10.1155/2010/326369.

32. Smith E.M., Ritchie J.M., Yankowitz J., Wang D., Turek L.P., Haugen T.H. HPV Prevalence and Concordance in the Cervix and Oral Cavity of Pregnant Women. Infect Dis Obstet Gynecol. 2004;12(2):45–56. doi: 10.1080/10647440400009896.

33. Pereira S.M., Etlinger D., Aguiar L.S., Peres S.V., Longatto Filho A. Simultaneous Chlamydia Trachomatis and HPV Infection in Pregnant Women. Diagn Cytopathol. 2010;38(6):397–401. doi: 10.1002/dc.21219.

34. Castellsagué X., Drudis T., Cañadas M.P., Goncé A., Ros R., Pérez J.M. et al. Human Papillomavirus (HPV) Infection in Pregnant Women and Motherto- Child Transmission of Genital HPV Genotypes: a Prospective Study in Spain. BMC Infect Dis. 2009;9:74. doi: 10.1186/1471-2334-9-74.

35. Takakuwa K., Mitsui T., Iwashita M., Kobayashi I., Suzuki A., Oda T. Studies on the Prevalence of Human Papillomavirus in Pregnant Women in Japan. J Perinat Med. 2006;34(1):77–79. doi: 10.1515/JPM.2006.010.

36. Tenti P., Zappatore R., Migliora P., Spinillo A., Belloni C., Carnevali L. Perinatal Transmission of Human Papillomavirus from Gravidas with Latent Infections. Obstet Gynecol. 1999;93(4):475–479. doi: 10.1016/s0029-7844(98)00459-1.

37. Ambühl L.M., Baandrup U., Dybkær K., Blaakær J., Uldbjerg N., Sørensen S. Human Papillomavirus Infection as a Possible Cause of Spontaneous Abortion and Spontaneous Preterm Delivery. Infect Dis Obstet Gynecol. 2016;2016:3086036. doi: 10.1155/2016/3086036.

38. Souho T., Benlemlih M., Bennani B. Human Papillomavirus Infection and Fertility Alteration: A Systematic Review. PLoS One. 2015;10(5):e0126936. doi: 10.1371/journal.pone.0126936.

39. Conde- Ferráez L., Chan May Ade A., Carrillo- Martínez J.R., Ayora- Talavera G., González- Losa Mdel R. Human Papillomavirus Infection and Spontaneous Abortion: A Case- Control Study Performed in Mexico. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(2):468–473. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.07.002.

40. Srinivas S.K., Ma Y., Sammel M.D., Chou D., McGrath C., Parry S., Elovitz M.A. Placental Inflammation and Viral Infection Are Implicated in Second Trimester Pregnancy Loss. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(3):797–802. doi: 10.1016/j.ajog.2006.05.049.

41. Hermonat P.L., Han L., Wendel P.J., Quirk J.G., Stern S., Lowery C.L., Rechtin T.M. Human Papillomavirus Is More Prevalent in First Trimester Spontaneously Aborted Products of Conception Compared to Elective Specimens. Virus Genes. 1997;14(1):13–17. doi: 10.1023/a:1007975005433.

42. Cho G., Min K.J., Hong H.R., Kim S., Hong J.H., Lee J.K. et al. High- Risk Human Papillomavirus Infection Is Associated with Premature Rupture of Membranes. BMC Pregnancy Childbirth. 2013;13:173. doi: 10.1186/1471-2393-13-173.

43. Gomez L.M., Ma Y., Ho C., McGrath C.M., Nelson D.B., Parry S. Placental Infection with Human Papillomavirus Is Associated with Spontaneous Preterm Delivery. Hum Reprod. 2008;23(3):709–715. doi: 10.1093/humrep/dem404.

44. Zuo Z., Goel S., Carter J.E. Association of Cervical Cytology and HPV DNA Status during Pregnancy with Placental Abnormalities and Preterm Birth. Am J Clin Pathol. 2011;136(2):260–265. doi: 10.1309/AJCP93JMIUEKRPIW. 2021;(3):8–17

45. Tatarchuk T.F., Herman D.G. Endometrial Polyps and Micropolyps. Microbial Landscape of the Uterine Cavity and Its Role in Their Formation. Reprod Endocrinol. 2016;(32):14–21. doi: 10.18370/23094117.2016.32.14-21.

46. Покуль Л.В., Оразов М.Р., Лебедева М.Г., Чугунова Н.А., Ковалева М.Н., Ахматова А.Н. Эндометриальные полипы, ассоциированные с вирусом папилломы человека: обоснование патогенетической терапии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(6):7–15. Режим доступа: https://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosy-ginekologiiakusherstva-i-perinatologii/2019/tom-18-nomer-6/37081.

47. Espinós J.J., Fabregues F., Fontes J., García- Velasco J.A., Llácer J., Requena A. et al. Impact of Chronic Endometritis in Infertility: A SWOT Analysis. Reprod Biomed Online. 2021:S1472-6483(21)00059-6. doi: 10.1016/j.rbmo.2021.02.003.

48. Тапильская Н.И., Будиловская О.В., Крысанова А.А., Толибова Г.Х., Копылова А.А., Цыпурдеева Н.Д. и др. Микробиота эндометрия женщин с хроническим эндометритом и идиопатическим бесплодием. Акушерство и гинекология. 2020;(4):72–81. doi: 10.18565/aig.2020.4.72-81.

49. Jones C.E., Dyken P.R., Huttenlocher P.R., Jabbour J.T., Maxwell K.W. Inosiplex Therapy in Subacute Sclerosing Panencephalitis. A Multicentre, Non- Randomised Study in 98 Patients. Lancet. 1982;1(8280):1034–1037. doi: 10.1016/s0140-6736(82)92097-9.

50. Абакарова П.Р., Прилепская В.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки. Возможности комплексной терапии. Гинекология. 2017;19(5):4-9. Режим доступа: https://gynecology.orscience.ru/20795831

51. Lasek W., Janyst M., Wolny R., Zapała Ł., Bocian K., Drela N. Immunomodulatory Effects of Inosine Pranobex on Cytokine Production by Human Lymphocytes. Acta Pharm. 2015;65(2):171–180. doi: 10.1515/acph-2015-0015.

52. Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine Pranobex: A Key Player in the Game against a Wide Range of Viral Infections and Non- Infectious Diseases. Adv Ther. 2019;36(8):1878–1905. doi: 10.1007/s12325-019-00995-6.

53. McCarthy M.T., Lin D., Soga T., Adam J., O’Callaghan C.A. Inosine Pranobex Enhances Human NK Cell Cytotoxicity by Inducing Metabolic Activation and NKG2D Ligand Expression. Eur J Immunol. 2020;50(1):130–137. doi: 10.1002/eji.201847948.

54. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Роль вспомогательной иммунотерапии в решении проблем ВПЧ-ассоциированных патологических поражений кожи и слизистых оболочек. Акушерство и гинекология. 2011;(4):104–111. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Rol-vspomogatelnoi-immunoterapii-v-reshenii- problem-VPCh-associirovannyh-patologicheskihporajenii-slizistyh-obolochek-i-koji.html.

55. Елисеева М.Ю., Манухин И.Б., Мынбаев О.А., Зверева Н.С., Мишутина А.А., Царев В.Н. Противовирусный эффект инозина пранобекса при ВПЧассоциированных заболеваниях. Акушерство и гинекология. 2012;(2):107– 114. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Protivovirusnyi-effektinozina-pranobeksa-pri-VPCh-associirovannyh-zabolevaniyah.html.