Влияние полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C > T, CYP3A5*3 (rs776746) A > G, ABCB1 (rs4148738) C > T и ABCB1 (rs1045642) C > T на антикоагулянтное действие апиксабана: результаты пилотного исследования

Введение. Апиксабан  – прямой пероральный антикоагулянт, назначаемый для  лечения и  профилактики венозных тромбоэмболий, а также профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Прямые оральные антикоагулянты, такие как апиксабан, быстро заменяют терапию варфарином из-за улучшенного профиля эффективности и безопасности, показанного в клинических испытаниях. Однако антикоагулянты могут вызывать серьезные и неблагоприятные лекарственные реакции.

Цель работы. Изучение влияния носительства полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C > T, CYP3A5*3 (rs776746) A > G, ABCB1 (rs4148738) C > T и ABCB1 (rs1045642) C > T на изменение протромбинового времени (ПТВ) и активированного частичного тромбопластинового времени у пациентов, принимающих апиксабан.

Материалы и методы. В проспективное обсервационное исследование было включено 36 пациентов. Все пациенты получали апиксабан в дозах в соответствии с инструкцией по применению препарата. У 26 пациентов была диагностирована фибрилляция предсердий, а у 23 пациентов – вторичные тромботические осложнения. Каждому пациенту был произведен забор венозной крови на 4–5-й день с момента назначения апиксабана с целью проведения фармакогенетического тестирования, а также для измерения показателей АЧТВ и ПТВ. Для отбора генов-кандидатов в исследование использовали базу данных PharmGKB. Генотипирование проводилось с помощью методики полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистический анализ результатов проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0

Результаты исследования. В нашем исследовании мы оценили влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs1045738) C > T, ABCB1 (rs4148642) C > T на показатели АЧТВ и ПТВ. Статистически значимых ассоциаций обнаружено не было.

Заключение. Значения ПТВ и АЧТВ у пациентов, принимающих апиксабан, в группах с различными полиморфизмами генов ABCB1 (rs1045738) C > T, ABCB1 (rs4148642) C > T статистически значимо не различались. Необходимы дальнейшие исследования влияния фармакогенетики на профиль безопасности и эффективность апиксабана.

1. Seeger J., Wöhrle J. Apixaban: An Update of the Evidence for Its Place in the Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. Core Evid. 2020;15:1–6. doi: 10.2147/CE.S172935.

2. Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265–1279. doi: 10.1007/s40262-019-00775-z.

3. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. V., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.

4. Loo S.Y., Dell’Aniello S., Huiart L., Renoux C. Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096–2106. doi: 10.1111/bcp.13299.

5. Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M.J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.

6. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar D., Casadei B. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.

7. Budnitz D.S., Pollock D.A., Weidenbach K.N., Mendelsohn A.B., Schroeder T.J., Annest J.L. National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA. 2006;296(15):1858–1866. doi: 10.1001/jama.296.15.1858.

8. Tepper P.G., Mardekian J., Masseria C., Phatak H., Kamble S., Abdulsattar Y. et al. Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular atrial fibrillation patients prescribed apixaban, dabigatran, or rivaroxaban. PLoS One. 2018;13(11):e0205989. doi: 10.1371/journal.pone.0205989.

9. Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J., White J., Rosenberg A., Abarca J. et al. Major bleeding risk during anticoagulation with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(9):968–978. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.9.968.

10. Garcia D.A., Fisher D.A., Mulder H., Wruck L., De Caterina R., Halvorsen S. et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with Apixaban or warfarin: Insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Am Heart J. 2020;221:1–8. doi: 10.1016/j.ahj.2019.10.013.

11. Brighton T. Experimental and clinical pharmacology: New oral anticoagulant drugs – mechanisms of action. Aust Prescr. 2010;33:38–41. doi: 10.18773/austprescr.2010.017.

12. Kubisz P., Stanciakova L., Dobrotova M., Samos M., Mokan M., Stasko J. Apixaban – Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions. Curr Drug Metab. 2017;18(7):609–621. doi: 10.2174/1389200218666170424151551.

13. Ašić A., Marjanović D., Mirat J., Primorac D. Pharmacogenetics of novel oral anticoagulants: A review of identified gene variants & future perspectives. Per Med. 2018;15(3):209–221. doi: 10.2217/pme-2017-0092.

14. Hanigan S., Das J., Pogue K., Barnes G.D., Dorsch M.P. The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(4):636–643. doi: 10.1007/s11239-020-02037–3.

15. Сычев Д.А., Сычев И.Н., Мирзаев К. Б, Рыткин Э.И., Иващенко Д.В., Буре И.В. Клинико-фармакологические технологии персонализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на прямые оральные антикоагулянты. Вестник российской академии медицинских наук. 2019;74(5):299–306. doi: 10.15690/vramn1214.

16. Sweezy T., Mousa S.A. Genotype-guided use of oral antithrombotic therapy: A pharmacoeconomic perspective. Vol. 11. Per Med. 2014;11(2): 223–235. doi: 10.2217/pme.13.106.

17. Raymond J., Imbert L., Cousin T., Duflot T., Varin R., Wils J., Lamoureux F. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. doi: 10.3390/jpm11010037.

18. Dimatteo C., D’Andrea G., Vecchione G., Paoletti O., Tiscia G.L., Santacroce R. et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24–26. doi: 10.1016/j.thromres.2016.07.005.

19. Kryukov A.V., Sychev D.A., Andreev D.A., Ryzhikova K.A., Grishina E.A., Ryabova A.V. et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43–49. doi: 10.2147/PGPM.S157111.

20. Ueshima S., Hira D., Kimura Y., Fujii R., Tomitsuka C., Yamane T. et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(6):1301–1312. doi: 10.1111/bcp.13561.

21. Huppertz A., Grond-Ginsbach C., Dumschat C., Foerster K.I., Burhenne J., Weiss J. et al. Unexpected excessive apixaban exposure: Case report of a patient with polymorphisms of multiple apixaban elimination pathways. BMC Pharmacol Toxicol. 2019;20(1):53. doi: 10.1186/s40360-019-0331-9.

22. Gulilat M., Keller D., Linton B., Pananos A.D., Lizotte D., Dresser G.K. et al. Drug interactions and pharmacogenetic factors contribute to variation in apixaban concentration in atrial fibrillation patients in routine care. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(2):294–303. doi: 10.1007/s11239-019-01962-2.

23. Conway S.E., Hwang A.Y., Ponte C.D., Gums J.G. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Vol. 37. Pharmacotherapy. 2017;37(2):236–248. doi: 10.1002/phar.1884.