Влияние андроген депривационной терапии на параметры углеводного обмена и амбулаторный гликемический профиль

Введение. Андроген-депривационная терапия, использующаяся для лечения рака предстательной железы, приводит к метаболическим нарушениям, в т. ч. нарушениям углеводного обмена. Сроки развития и особенности этих изменений изучены недостаточно. Расширение возможностей оценки гликемии позволяют детализировать информацию о характере и тенденциях этих изменений.

Цель исследования. Изучение влияния длительной АДТ агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона ЛГРГ (агонисты ЛГРГ) на параметры углеводного обмена и амбулаторный гликемический профиль у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы.

Материалы и методы. В исследование включено 99 пациентов с МР РПЖ, получающих АДТ агонистами ЛГРГ. Исследование уровней глюкозы плазмы натощак, гликированного гемоглобина выполнялись в динамике — исходно, через 3, 6 и 12 мес. АДТ. Был рекомендован постоянный самоконтроль гликемии с применением портативных глюкометров (Контур плюс, Асцензия). Десяти пациентам с выявленным повышением гликемии на фоне АДТ были установлены системы Flash-мониторинга глюкозы (FreeStyle Libre), позволяющие получить данные АГП.

Результаты и обсуждение. Длительная АДТ у пациентов с МР РПЖ, независимо от исходного возраста, ИМТ, ОТ, сопровождалась ранним, прогрессирующим ухудшением всех показателей углеводного обмена с существенным увеличением доли пациентов с преддиабетическими значениями ГПН до 66% согласно критериям АDА. Выявлено, что 12-месячная АДТ изменяет АГП и сопровождается нарушением гликемии натощак, увеличением площади под кривой и уровней постпрандиальной гликемии, повышением вариабельности гликемии с увеличением индекса CONGA до 6,817 (p < 0,001).

Заключение. АДТ агонистами ЛГРГ у пациентов с МР РПЖ сопровождается предрасположенностью к ранним нарушениям углеводного обмена с высоким риском быстрого развития преддиабета независимо от исходного возраста, ИМТ, ОТ, а АГП пациентов характеризуется возрастанием суммарной суточной гликемической нагрузки, вариабельности гликемии.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019;22(1S1):1-144. doi: 10.14341/DM221S1.

2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003;26(1 Suppl.):s5-s20. doi: doi: 10.2337/diacare.26.2007.s5.

3. Chen C., Zhao X.L., Li Z.H., Zhu Z.G., Qian S.H., Flewitt A.J. Current and Emerging Technology for Continuous Glucose Monitoring. Sensors (Basel). 2017;19;17(1):182. doi: 10.3390/s17010182.

4. Mian Z., Hermayer K.L., Jenkins A. Continuous Glucose Monitoring: Review of an Innovation in Diabetes Management. Am J Med Sci. 2019;358(5): 332-339. doi: 10.1016/j.amjms.2019.07.003.

5. Ang E., Lee Z.X., Moore S., Nana M. Flash glucose monitoring (FGM): A clinical review on glycaemic outcomes and impact on quality of life. J Diabetes Complications. 2020;34(6):107559. doi: 10.1016/j.jdiaco-mp.2020.107559.

6. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. J Urology. 1941;1:293-297.

7. Bell K.J., Del Mar C., Wright G., Dickinson J., Glasziou P. Prevalence of incidental prostate cancer: A systematic review of autopsy studies. Int J Cancer. 2015;1;137(7):1749-1757. doi: 10.1002/ijc.29538.

8. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin D.M., Pineros M. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144(8): 1941-1953. doi: 10.1002/ijc.31937.

9. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 239 с. Режим доступа https://glavonco.ru/cancer_register/Pomoshch%202019.pdf.

10. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E.S., McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care. 2000;23(4):490-494. doi: 10.2337/diacare.23.4.490.

11. Oh J.Y., Barrett-Connor E., Wedick N.M., Wingard D.L. Rancho Bernardo Study. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho Bernardo study. Diabetes Care. 2002;25(1):55-60. doi: 10.2337/diacare.25.1.55.

12. Jones T.H., Arver S., Behre H.M., Buvat J., Meuleman E., Moncada I. et al. TIMES2 Investigators. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care. 2011;34(4):828-837. doi: 10.2337/dc10-1233.

13. Hackett G., Cole N., Bhartia M., Kennedy D., Raju J., Wilkinson P. Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression: the BLAST study. J Sex Med. 2014;11(3):840-856. doi: 10.1111/jsm.12404.

14. Keating N.L., O'Malley A.J., Smith M.R. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol. 2006;24(27):4448-4456. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2497.

15. Smith J.C., Bennett S., Evans L.M., Kynaston H.G., Parmar M., Mason M.D. et al. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4261-4267. doi: 10.1210/jcem.86.9.7851.

16. Hamilton E.J., Gianatti E., Strauss B.J., Wentworth J., Lim-Joon D., Bolton D. et al. Increase in visceral and subcutaneous abdominal fat in men with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74(3):377-383. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03942.x.

17. Mitsuzuka K., Kyan A., Sato T., Orikasa K., Miyazato M., Aoki H. et al. Influence of 1 year of androgen deprivation therapy on lipid and glucose metabolism and fat accumulation in Japanese patients with prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016;19(1):57-62. doi: 10.1038/pcan.2015.50.

18. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R., Gobin R., Kaptoge S., Di Angelantonio E et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010:26;375(9733):2215-2222. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

19. Vistisen D., Witte D.R., Brunner E.J., Kivimäki M., Tabák A., Jørgensen M.E., Færch K. Risk of cardiovascular disease and death in individuals with prediabetes defined by different criteria: the whitehall II study. Diabetes Care. 2018;41(4):899-906. doi: 10.2337/dc17-2530.

20. Tang X., Li S., Wang Y., Wang M., Yin Q., Mu P. et al. Glycemic variability evaluated by continuous glucose monitoring system is associated with the 10-y cardiovascular risk of diabetic patients with well-controlled HbA1c. Clin Chim Acta. 2016;461:146-150. doi: 10.1016/j.cca.2016.08.004.

21. Салухов В.В., Кицышин В.П., Улупова Е.О., Титов Д.Г. Рациональное применение показателей вариабельности глюкозы в практике эндокринолога. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2018;19(4):819-831. Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/tom19/art60.html.

22. Cheung A.S., Hoermann R., Dupuis P., Joon D.L., Zajac J.D., Grossmann M. Relationships between insulin resistance and frailty with body composition and testosterone in men undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur J Endocrinol. 2016;175(3):229-237. doi: 10.1530/EJE-16-0200.

23. Marin P., Oden B., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(1):239-243. doi: 10.1210/jcem.80.1.7829619.

24. Gupta V., Bhasin S., Guo W., Singh R., Miki R., Chauhan P. et al. Effects of dihydrotestosterone on differentiation and proliferation of human mesenchymal stem cells and preadipocytes. Mol Cell Endocrinol. 2008;296 (1-2):32-40. doi: 10.1016/j.mce.2008.08.019.

25. Chang D., Joseph DJ., Ebert M.A., Galvao D.A., Taaffe D.R., Denham J.W. et al. Effect of androgen deprivation therapy on muscle attenuation in men with prostate cancer. J Med Imaging Radiat Oncol. 2014;58(2):223-228. doi: 10.1111/1754-9485.12124.

26. Hegarty B.D., Furler S.M., Ye J., Cooney G.J., Kraegen E.W. The role of intramuscular lipid in insulin resistance. Acta Physiol Scand. 2003;178(4): 373-383. doi: 10.1046/j.1365-201X.2003.01162.x.

27. Navarro G., Xu W., Jacobson D.A., Wicksteed B., Allard C., Zhanget G. et al. Extranuclear actions of the androgen receptor enhance glucose-stimulated insulin secretion in the male. Cell Metab. 2016;23(5):837-851. doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.015.

28. Sezer H., Yazici D., Copur S., Dagel T., Deyneli O., Kanbay M. The relationship between glycemic variability and blood pressure variability in normoglycemic normotensive individuals. Blood Press Monit. 2021;26(2): 102-107. doi: 10.1097/MBP.0000000000000491.

29. Alatawi Z., Mirghani H. The Association Between Glycemic Variability and Myocardial Infarction: A Review and Meta-Analysis of Prospective Studies and Randomized Trials. Cureus. 2020;12(11):e11556. doi: 10.7759/cureus.11556.

30. Демидова Т.Ю., Кишкович Ю.С. Предиабет: современное состояние проблемы и возможности коррекции. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;10(II):60-67. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Prediabet_sovremennoe_sostoyanie_problemy_i_vozmoghnosti_korrekcii/#ixzz6t9gCA73S.

31. Margel D., Urbach D.R., Lipscombe L.L., Bell C.M., Kulkarni G., Austin P.C. et al. Metformin use and all-cause and prostate cancer-specific mortality among men with diabetes. J Clin Oncol. 2013;31(25):3069-3075. doi: 10.1200/JCO.2012.46.7043.

32. Richards K.A., Liou J.I., Cryns V.L., Downs T.M., Abel E.J., Jarrard D.F. Metformin Use is Associated with Improved Survival for Patients with Advanced Prostate Cancer on Androgen Deprivation Therapy. J Urol. 2018;200(6):1256-1263. doi: 10.1016/j.juro.2018.06.031.

33. Lee M.J., Jayalath V., Xu W., Lu L., Freedland S.J., Fleshner N.E. et al. Association between metformin medication, genetic variation and prostate cancer risk. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021;24(1):96-105. doi: 10.1038/s41391-020-0238-y.

34. Nobes J.P., Langley S.E., Klopper T., Russell-Jones D., Laing R.W. A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int. 2012;109(10):1495-1502. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10555.x.