Рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом или FOLFIRI во второй линии лечения больных диссеминированным раком желудка после доцетаксела в первой линии в рутинной клинической практике

Введение. Комбинация рамуцирумаба (Р) с паклитакселом (Пакли) – стандарт второй линии терапии при диссеминированной аденокарциноме желудка или кардиоэзофагеального перехода (дРЖ). В последние годы растет число пациентов, получающих доцетаксел в периоперационной терапии или терапии первой линии. Эффективность Пакли + Р у таких пациентов изучена недостаточно. Нами предпринят ретроспективный анализ результатов применения комбинаций Пакли + Р или FOLFIRI с рамуцирумабом (FOLFIRI + Р) в терапии второй линии после доцетаксела в первой линии в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. Задачей исследования было сравнение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получивших доцетаксел в терапии первой линии в наблюдательном мультицентровом исследовании RAMSELGA.

Результаты и обсуждение. Из 163 пациентов 46 (28,2%) ранее получали доцетаксел. Вторая линия терапии включала в себя Пакли + Р (n = 19) и FOLFIRI + Р (n = 27). Медианы ВБП и ОВ в группе Пакли + Р составили 7,9 (95% ДИ: 6,2–9,7) и 18,1 (95% ДИ: 15,1–21,2) мес., в группе FOLFIRI + Р – 7,1 (95% ДИ: 4,3–9,9) и 15,8 (95% ДИ: 12,1–19,5) мес. Статистически значимых различий не было выявлено. Среди специфических побочных явлений наиболее частыми были гипертензия 1–2-й степени (ст.), носовые кровотечения 1–2-й ст.: 78,9 и 21,1% в группе Пакли + Р и 29,6 и 22,2% в группе FOLFIRI + Р. В группе FOLFIRI + Р отмечены: гипертензия 4-й ст. (1 больной), смерть от геморрагического инсульта (1 больной), желудочное кровотечение (2 больных, 1 с летальным исходом), перфорация желудка 3-й ст. (1 больной).

Заключение. Комбинация FOLFIRI + Р может стать альтернативой существующему стандарту после изучения в рамках сравнительного рандомизированного исследования. 

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6): 394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/Забол_2019_Электр.pdf.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 г. М.: МНИОИ; 2020. 239 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/Помощь%202019.pdf.

4. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H., Ducreux M.P., Lacave A.J., Van Cutsem E. et al. Final Results of a Randomized Phase III Trial of Sequential HighDose Methotrexate, Fluorouracil, and Doxorubicin versus Etoposide, Leucovorin, and Fluorouracil versus Infusional Fluorouracil and Cisplatin in Advanced Gastric Cancer: A Trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2000;18(14):2648–2657. doi: 10.1200/ JCO.2000.18.14.2648.

5. Kang Y.K., Kang W.K., Shin D.B., Chen J., Xiong J., Wang J. et al. Capecitabine/Cisplatin versus 5-Fluorouracil/Cisplatin as First-Line Therapy in Patients with Advanced Gastric Cancer: A Randomised Phase III Noninferiority Trial. Ann Oncol. 2009;20(4):666–673. doi: 10.1093/annonc/ mdn717 .

6. Al-Batran S.E., Hartmann J.T., Probst S., Schmalenberg H., Hollerbach S., Hofheinz R. et al. Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008;26(9):1435–1442. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9378.

7. Park Y.H., Kim B.S., Ryoo B.Y., Yang S.H. A Phase II Study of Capecitabine Plus 3-Weekly Oxaliplatin as First-Line Therapy for Patients with Advanced Gastric Cancer. Br J Cancer. 2006;94(7):959–963. doi: 10.1038/sj.bjc.6603046.

8. Dank M., Zaluski J., Barone C., Valvere V., Yalcin S., Peschel C. et al. Randomized Phase III Study Comparing Irinotecan Combined with 5-Fluorouracil and Folinic Acid to Cisplatin Combined with 5-Fluorouracil in Chemotherapy Naive Patients with Advanced Adenocarcinoma of the Stomach or Esophagogastric Junction. Ann Oncol. 2008;19(8):1450–1457. doi: 10.1093/annonc/mdn166.

9. Guimbaud R., Louvet C., Ries P., Ychou M., Maillard E., André T. et al. Prospective, Randomized, Multicenter, Phase III Study of Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan versus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine in Advanced Gastric Adenocarcinoma: A French Intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) Study. J Clin Oncol. 2014;32(31):3520–3526. doi: 10.1200/JCO.2013.54.1011.

10. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S., Majlis A., Constenla M., Boni C. et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared with Cisplatin and Fluorouracil as First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(31):4991–4997. doi: 10.1200/JCO.2006.06.8429.

11. Al-Batran S.E., Hartmann J.T., Hofheinz R., Homann N., Rethwisch V., Probst S. et al. Biweekly Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel (FLOT) for Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Esophagogastric Junction: A Phase II Trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol. 2008;19(11):1882–1887. doi: 10.1093/annonc/mdn403.

12. Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S. et al. Perioperative Chemotherapy with Fluorouracil plus Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel versus Fluorouracil or Capecitabine plus Cisplatin and Epirubicin for Locally Advanced, Resectable Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (FLOT4): A Randomised, Phase 2/3 Trial. Lancet. 2019;393(10184):1948–1957. doi: 10.1016/S01406736(18)32557-1.

13. Smyth E.C., Verheij M., Allum W., Cunningham D., Cervantes A., Arnold D. Gastric Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 5):v38–v49. doi: 10.1093/ annonc/mdw350.

14. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A., Chung H.C., Shen L., Sawaki A. et al. Trastuzumab in Combination with Chemotherapy versus Chemotherapy Alone for Treatment of HER2-Positive Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (ToGA): A Phase 3, Open-Label, Randomised Controlled Trial. Lancet. 2010;376(9742):687–697. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X.

15. Thuss-Patience P.C., Kretzschmar A., Bichev D., Deist T., Hinke A., Breithaupt K. et al. Survival Advantage for Irinotecan versus Best Supportive Care as Second-Line Chemotherapy in Gastric Cancer – A Randomised Phase III Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer. 2011;47(15):2306–2314. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.002.

16. Ford H.E., Marshall A., Bridgewater J.A., Janowitz T., Coxon F.Y., Wadsley J. et al. Docetaxel versus Active Symptom Control for Refractory Oesophagogastric Adenocarcinoma (COUGAR-02): An Open-Label, Phase 3 Randomised Controlled Trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78–86. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70549-7 .

17. Kang J.H., Lee S.I., Lim D.H., Park K.W., Oh S.Y., Kwon H.C. et al. Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Best Supportive Care with Best Supportive Care Alone. J Clin Oncol. 2012;30(13):1513–1518. doi: 10.1200/JCO.2011.39.4585.

18. Hironaka S., Ueda S., Yasui H., Nishina T., Tsuda M., Tsumura T. et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan with Paclitaxel in Patients with Advanced Gastric Cancer without Severe Peritoneal Metastasis after Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438–4444. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5805.

19. Fuchs C.S., Tomasek J., Yong C.J., Dumitru F., Passalacqua R., Goswami C. et al. Ramucirumab Monotherapy for Previously Treated Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (REGARD): An International, Randomised, Multicentre, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2014;383(9911):31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5.

20. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., Oh S.C., Bodoky G., Shimada Y. et al. Ramucirumab Plus Paclitaxel versus Placebo Plus Paclitaxel in Patients with Previously Treated Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (RAINBOW): A Double-Blind, Randomised Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224–1235. doi: 10.1016/S14702045(14)70420-6.

21. Di Bartolomeo M., Niger M., Tirino G., Petrillo A., Berenato R., Laterza M.M. et al. Ramucirumab as Second-Line Therapy in Metastatic Gastric Cancer: Real-World Data from the RAMoss Study. Target Oncol. 2018;13(2):227– 234. doi: 10.1007/s11523-018-0562-5.

22. Klempner S.J., Maron S.B., Chase L., Lomnicki S., Wainberg Z.A., Catenacci D.V.T. Initial Report of Second-Line FOLFIRI in Combination with Ramucirumab in Advanced Gastroesophageal Adenocarcinomas: A Multi-Institutional Retrospective Analysis. Oncologist. 2019;24(4):475–482. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0602.

23. Бесова Н.С., Титова Т.А., Артамонова Е.В., Строяковский Д.Л., Перминова Е.В., Юкальчук Д.Ю. и др. Переносимость рамуцирумаба во второй линии лечения больных диссеминированным раком желудка в рутинной клинической практике России. Медицинский совет. 2019;(19):104–113. doi: 10.21518/2079-701X-2019-19-104-113.

24. Kawamoto Y., Yuki S., Sawada K., Nakamura M., Muto O., Sogabe S. et al. Results of a Phase II Trial of Ramucirumab Plus Irinotecan as Second-Line Treatment for Patients with Advanced Gastric Cancer (HGCSG 1603). J Clin Oncol. 2021;39(3 Suppl):217. doi: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.217 .

25. Vogl U.M., Vormittag L., Winkler T., Kafka A., Weiser-Jasch O., Heinrich B. et al. Ramucirumab Plus Paclitaxel or FOLFIRI in Platinum-Refractory Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma-Experience at Two Centres. J Gastrointest Oncol. 2020;11(2):366–375. doi: 10.21037/jgo.2020.03.10.

26. Lorenzen S., Thuss-Patience P.C., Pauligk C., Goekkurt E., Ettrich T.J., Lordick F. et al. FOLFIRI Plus Ramucirumab versus Paclitaxel plus Ramucirumab as Second-Line Therapy for Patients with Advanced or Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with or without Prior Docetaxel: Results from the Phase II RAMIRIS Study of the AIO. J Clin Oncol. 2020; 38(15 Suppl):4514–4514. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4514.

27. Titova T., Besova N., Artamonova E., Perminova E. Clinical Experience: Ramucirumab with FOLFIRI/XELIRI as a Second Line for Patients with Metastatic Gastric Cancer. Poster. Ann Oncol. 2019;30(suppl_4):v253–v324. doi: 10.1093/annonc/mdz155.266.

28. Бесова Н.С., Титова Т.А., Строяковский Д.Л., Перминова Е.В., Багрова С.Г., Обаревич Е.К. и др. Результаты применения рамуцирумаба с иринотеканом и фторпиримидинами во второй линии лечения больных диссеминированным раком желудка. Медицинский совет. 2019;(10):100–109. doi: 10.21518/2079-701X-2019-10-100-109.

29. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L. et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205–216. doi: 10.1093/jnci/92.3.205.

30. Tabernero J., Yoshino T., Cohn A.L., Obermannova R., Bodoky G., GarciaCarbonero R. et al. Ramucirumab versus Placebo in Combination with SecondLine FOLFIRI in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma that Progressed during or after First-Line Therapy with Bevacizumab, Oxaliplatin, and a Fluoropyrimidine (RAISE): A Randomised, Double-Blind, Multicentre, Phase 3 Study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499–508. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70127-0.

31. Okines A.F., Asghar U., Cunningham D., Ashley S., Ashton J., Jackson K. et al. Rechallenge with Platinum Plus Fluoropyrimidine +/– Epirubicin in Patients with Oesophagogastric Cancer. Oncology. 2010;79(1–2):150–158. doi: 10.1159/000322114.

32. Assersohn L., Brown G., Cunningham D., Ward C., Oates J., Waters J.S. et al. Phase II Study of Irinotecan and 5-Fluorouracil/Leucovorin in Patients with Primary Refractory or Relapsed Advanced Oesophageal and Gastric Carcinoma. Ann Oncol. 2004;15(1):64–69. doi: 10.1093/annonc/mdh007 .

33. Kim S.T., Kang W.K., Kang J.H., Park K.W., Lee J., Lee S.H. et al. Salvage Chemotherapy with Irinotecan, 5-Fluorouracil And leucovorin for Taxane- and Cisplatin-Refractory, Metastatic Gastric Cancer. Br J Cancer. 2005;92(10):1850–1854. doi: 10.1038/sj.bjc.6602575.

34. Sym S.J., Ryu M.H., Lee J.L., Chang H.M., Kim T.W., Lee S.S. et al. Salvage Chemotherapy with Biweekly Irinotecan, Plus 5-Fluorouracil and Leucovorin in Patients with Advanced Gastric Cancer Previously Treated with Fluoropyrimidine, Platinum, and Taxane. Am J Clin Oncol. 2008;31(2):151–156. doi: 10.1097/COC.0b013e31815878a2.

35. Maugeri-Saccà M., Pizzuti L., Sergi D., Barba M., Belli F., Fattoruso S. et al. FOLFIRI as a Second-Line Therapy in Patients with Docetaxel-Pretreated Gastric Cancer: A Historical Cohort. J Exp Clin Cancer Res. 2013;32(1):67. doi: 10.1186/1756-9966-32-67 .

36. Ramaswamy A., Ostwal V., Gupta K., Simha V., Toshniwal A., Shetty N. et al. Modified 5-Fluorouracil/Leucovorin/Irinotecan as a Feasible and Efficacious Second-Line Chemotherapeutic Regimen in Advanced Gastric Cancers. South Asian J Cancer. 2018;7(4):219–222. doi: 10.4103/sajc.sajc_232_17 .

37. Fuchs C.S., Muro K., Tomasek J., Van Cutsem E., Cho J.Y., Oh S.C. et al. Prognostic Factor Analysis of Overall Survival in Gastric Cancer from Two Phase III Studies of Second-line Ramucirumab (REGARD and RAINBOW) Using Pooled Patient Data. J Gastric Cancer. 2017;17(2):132–144. doi: 10.5230/jgc.2017.17.e16.

38. Refolo M.G., Lotesoriere C., Lolli I.R., Messa C., D’Alessandro R. Molecular Mechanisms of Synergistic Action of Ramucirumab and Paclitaxel in Gastric Cancers Cell Lines. Sci Rep. 2020;10(1):7162. doi: 10.1038/s41598-020-64195-x.

39. Бесова Н.С, Титова Т.А., Артамонова Е.В., Трякин А.А., Строяковский Д.Л., Перминова Е.В. и др. Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании RAMSELGA. Медицинский совет. 2020;(9):165–174. doi: 10.21518/2079701X-2020-9-165-174.