Применение комбинированной гормональной контрацепции в условиях пандемии COVID-19

Тяжелые проявления острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 были объявлены причиной глобальной пандемии в начале 2020 г. Пациенты с COVID-19 подвержены высокому риску тромботических окклюзий артерий и вен. Существует множество механизмов, объясняющих высокий риск тромбоза при COVID-19, условно они делятся на две основные категории: механизмы, в которых принимает участие ренин-ангиотензин-альдостероновая система, и механизмы, затрагивающие регуляцию иммунного ответа. Предполагается, что неосложненное течение заболевания характеризуется эндотелиальной дисфункцией, но в случае прогрессирования процесса с выраженным иммунным ответом возможно вовлечение и плазменных факторов свертывания крови, что существенно повышает риски тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Применение комбинированной гормональной контрацепции (КГК) в сложившихся условиях вызывает ряд опасений. По мнению некоторых исследователей, нарушения системы гемостаза, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, могут усугубиться на фоне приема КГК и повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, что особенно актуально при тяжелом течении заболевания с длительной иммобилизацией. Однако при применении КГК повышение тромботических рисков объясняется в первую очередь изменениями в плазменном компоненте системы гемостаза. На первый взгляд, рекомендации при подтвержденном COVID-19 прекратить гормональную терапию представляются логичными, но они основаны только на прокоагулянтной активности эстрогенов, а не на реальных доказательствах. У пациентов с COVID-19 повышение коагуляции связано с массивным повреждением эндотелия сосудов (так называемый внешний путь свертывания) и иммунным ответом, а не с первичным повышением уровня факторов коагуляции как таковых. При этом прекращение приема эстрогенов лишает пациентку их важного протективного эффекта. Таким образом, появилась необходимость разработки клинических рекомендаций по тактике ведения женщин, использующих контрацепцию в условиях пандемии COVID-19.

1. Xu X., Chang X.N., Pan H.X., Su H., Huang B., Yang M. et al. Pathological Changes of the Spleen in Ten Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) by Postmortem Needle Autopsy. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020;49(6):576–582. (In Chinese) https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112151-20200401-00278.

2. Wichmann D. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients with COVID-19. Ann Intern Med. 2020;173(12):1030. https://doi.org/10.7326/L20-1206.

3. Hanff T.C., Mohareb A.M., Giri J., Cohen J.B., Chirinos J.A. Thrombosis in COVID-19. Am J Hematol. 2020;95(12):1578–1589. https://doi.org/10.1002/ajh.25982.

4. Bietsch K., Williamson J., Reeves M. Family Planning during and after the West African Ebola Crisis. Stud Fam Plann. 2020;51(1):71–86. https://doi.org/10.1111/sifp.12110.

5. Riley T., Sully E., Ahmed Z., Biddlecom A. Estimates of the Potential Impact of the COVID-19 Pandemic on Sexual and Reproductive Health in Low and Middle-Income Countries. Int Perspect Sex Reprod Health. 2020;46:73–76. https://doi.org/10.1363/46e9020.

6. Kaplan Y.C., Ozsarfati J., Nickel C., Koren G. Reproductive Outcomes Following Hydroxychloroquine Use for Autoimmune Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016;81(5):835–848. https://doi.org/10.1111/bcp.12872.

7. Marim F., Karadogan D., Eyuboglu T.S., Emiralioglu N., Gurkan C.G., Toreyin Z.N. et al. Lessons Learned so Far from the Pandemic: A Review on Pregnants and Neonates with COVID-19. Eurasian J Med. 2020;52(2):202–210. https://doi.org/10.5152/eurasianjmed.2020.20118.

8. Fruzzetti F., Cagnacci A., Primiero F., De Leo V., Bastianelli C., Bruni V. et al. Contraception during Coronavirus-Covid 19 Pandemia. Recommendations of the Board of the Italian Society of Contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2020;25(3):231–232. https://doi.org/10.1080/13625187.2020.1766016.

9. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Tanis B.C., Helmerhorst F.M. Estrogens, Progestogens and Thrombosis. J Thromb Haemost. 2003;1(7):1371–1380. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00264.x.

10. Ali M.A. M., Spinler S.A. COVID-19 and Thrombosis: from Bench to Bedside. Trends Cardiovasc Med. 2021;31(3):143–160. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.12.004.

11. Прилепская В.Н. (ред.). Руководство по контрацепции. 3-е изд. М.: МедПресс-Информ; 2014. 464 с.

12. Mehta P.K., Griendling K.K. Angiotensin II Cell Signaling: Physiological and Pathological Effects in the Cardiovascular System. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C82-97. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00287.2006.

13. Santos R.A. S., Sampaio W.O., Alzamora A.C., Motta-Santos D., Alenina N., Bader M., Campagnole-Santos M.J. The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1-7). Physiol Rev. 2018;98(1):505–553. https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2016.

14. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the Endothelium: Diverse Signals and Effects. Hypertension. 2005;45(2):163–169. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000153321.13792.b9.

15. Аксенова А.Ю. Фактор фон Виллебранда и повреждение эндотелия: возможная связь с COVID-19. Экологическая генетика. 2020;18(2)135-138. https://doi.org/10.17816/ecogen33973.

16. Fahs S.A., Hille M.T., Shi Q., Weiler H., Montgomery R.R. A conditional Knockout Mouse Model Reveals Endothelial Cells as the Principal and Possibly Exclusive Source of Plasma Factor VIII. Blood. 2014;123(24):3706–3713. https://doi.org/10.1182/blood-2014-02-555151.

17. Everett L.A., Cleuren A.C., Khoriaty R.N., Ginsburg D. Murine Coagulation Factor VIII Is Synthesized in Endothelial Cells. Blood. 2014;123(24):3697–3705. https://doi.org/10.1182/blood-2014-02-554501.

18. Zhao J., Yang Y., Huang H., Li D., Gu D., Lu X. et al. Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility. medRxiv. 2020.03.11.20031096. https://doi.org/10.1101/2020.03.11.20031096.

19. Swystun L.L., Lillicrap D. Genetic Regulation of Plasma von Willebrand Factor Levels in Health and Disease. J Thromb Haemost. 2018;16(12):2375–2390. https://doi.org/10.1111/jth.14304.

20. Gill J.C., Conley S.F., Johnson V.P., Christopherson P.A., Haberichter S.L., Diaz C.D. et al. Low VWF Levels in Children and Lack of Association with Bleeding in Children Undergoing Tonsillectomy. Blood Adv. 2020;4(1):100–105. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000992.

21. Laffan M. Can You Grow out of von Willebrand Disease? Haemophilia. 2017;23(6):807–809. https://doi.org/10.1111/hae.13325.

22. Miller C.H., Dilley A., Richardson L., Hooper W.C., Evatt B.L. Population Differences in von Willebrand Factor Levels Affect the Diagnosis of von Willebrand Disease in African-American Women. Am J Hematol. 2001;67(2):125–129. https://doi.org/10.1002/ajh.1090.

23. Catanzaro M., Fagiani F., Racchi M., Corsini E., Govoni S., Lanni C. Immune Response in COVID-19: Addressing a Pharmacological Challenge by Targeting Pathways Triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):84. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0191-1.

24. Yokota S., Miyamae T., Kuroiwa Y., Nishioka K. Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cytokine Storms for More Effective Treatments from an Inflammatory Pathophysiology. J Clin Med. 2021;10(4):801. https://doi.org/10.3390/jcm10040801.

25. Йокота Ш., Куройва Е., Нишиока К. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020;9(4):13–25. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-4-13-25.

26. Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. The Cytokine Release Syndrome (CRS) of Severe COVID-19 and Interleukin-6 Receptor (IL-6R) Antagonist Tocilizumab May Be the Key to Reduce the Mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.

27. Subramaniam S., Jurk K., Hobohm L., Jäckel S., Saffarzadeh M., Schwierczek K. et al. Distinct Contributions of Complement Factors to Platelet Activation and Fibrin Formation in Venous Thrombus Development. Blood. 2017;129(16):2291–2302. https://doi.org/10.1182/blood-2016-11-749879.

28. Wojta J., Huber K., Valent P. New Aspects in Thrombotic Research: Complement Induced Switch in Mast Cells from a Profibrinolytic to a Prothrombotic Phenotype. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;33(5-6):438–441. https://doi.org/10.1159/000083842.

29. Ritis K., Doumas M., Mastellos D., Micheli A., Giaglis S., Magotti P. et al. A Novel C5a Receptor-Tissue Factor Cross-Talk in Neutrophils Links Innate Immunity to Coagulation Pathways. J Immunol. 2006;177(7):4794–4802. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.7.4794.

30. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D.S. et al. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Science. 2004;303(5663):1532–1535. https://doi.org/10.1126/science.1092385.

31. Brinkmann V. Neutrophil Extracellular Traps in the Second Decade. J Innate Immun. 2018;10(5-6):414–421. https://doi.org/10.1159/000489829.

32. Fuchs T.A., Brill A., Duerschmied D., Schatzberg D., Monestier M., Myers D.D. Jr et al. Extracellular DNA Traps Promote Thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(36):15880-15885. https://doi.org/10.1073/pnas.1005743107.

33. Seeland U., Coluzzi F., Simmaco M., Mura C., Bourne P.E., Heiland M. et al. Evidence for Treatment with Estradiol for Women with SARS-CoV-2 Infection. BMC Med. 2020;18(1):369. https://doi.org/10.1186/s12916-020-01851-z.

34. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X. et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–1720. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.

35. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H. et al. Clinical Course and Outcomes of Critically Ill Patients with SARS-CoV-2 Pneumonia in Wuhan, China: A Single-Centered, Retrospective, Observational Study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475–481. https://doi.org/10.1016/S2213- 2600(20)30079-5.

36. Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L., Secchiero P., Zauli G., Tisato V. COVID-19 and Individual Genetic Susceptibility/Receptivity: Role of ACE1/ ACE2 Genes, Immunity, Inflammation and Coagulation. Might the Double X-chromosome in Females Be Protective against SARS-CoV-2 Compared to the Single X-Chromosome in Males? Int J Mol Sci. 2020;21(10):3474. https://doi.org/10.3390/ijms21103474.

37. Balaton B.P., Cotton A.M., Brown C.J. Derivation of Consensus Inactivation Status for X-Linked Genes from Genome-Wide Studies. Biol Sex Differ. 2015;6:35. https://doi.org/10.1186/s13293-015-0053-7.

38. Turner A.J., Hiscox J.A., Hooper N.M. ACE2: From Vasopeptidase to SARS Virus Receptor. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(6):291–294. https://doi.org/10.1016/j.tips.2004.04.001.

39. Fruzzetti F., Cagnacci A., Primiero F., De Leo V., Bastianelli C., Bruni V. et al. Contraception during Coronavirus-Covid 19 Pandemia. Recommendations of the Board of the Italian Society of Contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2020;25(3):231–232. https://doi.org/10.1080/13625187.2020.1766016.

40. Komukai K., Mochizuki S., Yoshimura M. Gender and the Renin Angiotensin-Aldosterone System. Fundam Clin Pharmacol. 2010;24(6):687–698. https://doi.org/10.1111/j.1472-8206.2010.00854.x.

41. Pozzilli P., Lenzi A. Commentary: Testosterone, a Key Hormone in the Context of COVID-19 Pandemic. Metabolism. 2020;108:154252. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154252.

42. Dos Santos R.L., da Silva F.B., Ribeiro R.F. Jr, Stefanon I. Sex Hormones in the Cardiovascular System. Horm Mol Biol Clin Investig. 2014;18(2):89–103. https://doi.org/10.1515/hmbci-2013-0048.

43. Johnson J.V., Lowell J., Badger G.J., Rosing J., Tchaikovski S., Cushman M. Effects of Oral and Transdermal Hormonal Contraception on Vascular Risk Markers: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2008;111(2 Pt 1):278–284. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181626d1b.

44. Tans G., Curvers J., Middeldorp S., Thomassen M.C., Meijers J.C., Prins M.H. A Randomized Cross-Over Study on the Effects of Levonorgestrel- and Desogestrel-Containing Oral Contraceptives on the Anticoagulant Pathways. Thromb Haemost. 2000;84(1):15–21. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10928463/.

45. Meijers J.C., Middeldorp S., Tekelenburg W., van den Ende A.E., Tans G., Prins M.H. et al. Increased Fibrinolytic Activity during Use of Oral Contraceptives Is Counteracted by an Enhanced Factor XI-Independent Down Regulation of Fibrinolysis: A Randomized Cross-Over Study of Two Low-Dose Oral Contraceptives. Thromb Haemost. 2000;84(1):9–14. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10928462/.

46. Middeldorp S., Meijers J.C., van den Ende A.E., van Enk A., Bouma B.N., Tans G. et al. Effects on Coagulation of Levonorgestrel- and Desogestrel Containing Low Dose Oral Contraceptives: A Cross-Over Study. Thromb Haemost. 2000;84(1):4–8. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10928461/.

47. Tchaikovski S.N., Rosing J. Mechanisms of Estrogen-Induced Venous Thromboembolism. Thromb Res. 2010;126(1):5–11. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2010.01.045.

48. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T., Li Z., Zhou P. et al. Coronavirus Infections and Immune Responses. J Med Virol. 2020;92(4):424–432. https://doi.org/10.1002/jmv.25685.

49. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines Including Interleukin-6 in COVID-19 Induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020;19(6):102537. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102537.

50. Klein S.L., Flanagan K.L. Sex Differences in Immune Responses. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–638. https://doi.org/10.1038/nri.2016.90.

51. Худякова Н.В., Шишкин А.Н., Пчелин И.Ю., Иванов Н.В. Механизм влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Вестник Санкт Петербургского университета. Медицина. 2015;(1):13–24. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23567227.

52. Zhang R., Ni L., Di X., Wang X., Ma B., Niu S., Liu C. Systematic Review and Meta-Analysis of the Prevalence of Venous Thromboembolic Events in Novel Coronavirus Disease-2019 Patients. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021;9(2):289.e5-298.e5. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2020.11.023.

53. Helms J., Severac F., Merdji H., Anglés-Cano E., Meziani F. Prothrombotic Phenotype in COVID-19 Severe Patients. Intensive Care Med. 2020;46(7):1502–1503. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06082-7.

54. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briët E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased Risk of Venous Thrombosis in Oral-Contraceptive Users Who Are Carriers of Factor V Leiden Mutation. Lancet. 1994;344(8935):1453–1457. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(94)90286-0.

55. Pires A.L. R., Batista J.G., Aldrighi J.M., Massaia I.F. D. S., Delgado D.M., Ferreira-Filho E.S., Soares-Junior J.M. Risk of Venous Thromboembolism in Users of Contraception and Menopausal Hormone Therapy during the COVID-19 Pandemic. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66(Suppl 2):22–26. https://doi.org/10.1590/1806-9282.66.S2.22.

56. Mauvais-Jarvis F., Klein S.L., Levin E.R. Estradiol, Progesterone, Immunomodulation, and COVID-19 Outcomes. Endocrinology. 2020;161(9):bqaa127. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa127.

57. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Tanis B.C., Helmerhorst F.M. Estrogens, Progestogens and Thrombosis. J Thromb Haemost. 2003;1(7):1371–1380. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00264.x.

58. Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of Venous Thrombosis. J Thromb Haemost. 2009;7(Suppl 1):301–304. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x.

59. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H., Briët E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous Thrombosis Due to Poor Anticoagulant Response to Activated Protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993;342(8886-8887):1503–1506. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)80081-9.

60. Ferreira-Filho E.S., de Melo N.R., Sorpreso I.C. E., Bahamondes L., Simões R.D. S., Soares-Júnior J.M., Baracat E.C. Contraception and Reproductive Planning during the COVID-19 Pandemic. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(6):615–622. https://doi.org/10.1080/17512433.2020.1782738.