Систематические ошибки в выборе дозы прямых пероральных антикоагулянтов: актуальность проблемы и подходы к ее решению

В статье представлены современные данные о частоте применения прямых пероральных антикоагулянтов (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана) в нерекомендуемых низких дозах. Дается обоснование актуальности проблемы обеспечения максимальной эффективности применения антикоагулянтов в клинической практике с учетом высокой распространенности фибрилляции предсердий и  фармакологических характеристик наиболее часто применяемых препаратов. Обсуждаются последствия такого необоснованного снижения доз антикоагулянтов у пациентов пожилого и старческого возраста. Приводятся результаты недавно выполненных обсервационных исследований, в ходе выполнения которых оценивалась связь между применением прямых пероральных антикоагулянтов и риском развития неблагоприятных клинических исходов. Обсуждаются данные о связи между применением необоснованно сниженных доз антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые недавно были получены в ходе выполнения регистра GARFIELD-AF. Приводятся данные о достаточно высокой вариабельности концентрации прямых пероральных антикоагулянтов. Особое место в статье уделяется частоте применения апиксабана в  необоснованно сниженной дозе, а  также последствиям использования нерекомендуемых доз апиксабана. Подчеркивается необоснованность попыток дополнительного снижения риска развития кровотечений за  счет необоснованного снижения доз апиксабана, учитывая устойчивые данные о высокой безопасности применения апиксабана в рекомендуемых дозах, а также возможном снижении эффекта при нерекомендуемом снижении его дозы. Приведены данные о критериях снижения доз, которые приняты в разных странах. Обсуждаются предлагаемые термины для обозначения разных доз прямых пероральных антикоагулянтов в зависимости от их изученности в ходе выполнения крупных рандомизированных исследований.

1. Bassand J.P., Apenteng P.N., Atar D., Camm A.J., Cools F., Corbalan R. et al. GARFIELD-AF: a worldwide prospective registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke. Future Cardiol. 2021;17(1):19–38. https://doi.org/10.2217/fca-2020-0014.

2. Boriani G., Pettorelli D. Atrial fibrillation burden and atrial fibrillation type: Clinical significance and impact on the risk of stroke and decision making for long-term anticoagulation. Vascul Pharmacol. 2016;83:26–35. https://doi.org/10.1016/j.vph.2016.03.006.

3. Odutayo A., Wong C.X., Hsiao A.J., Hopewell S., Altman D.G., Emdin C.A. Atrial fibrillation and risks of cardiovascular disease, renal disease, and death: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016;354:i4482. https://doi.org/10.1136/bmj.i4482.

4. Pistoia F., Sacco S., Tiseo C., Degan D., Ornello R., Carolei A. The Epidemiology of Atrial Fibrillation and Stroke. Cardiol Clin. 2016;34(2):255–268. https://doi.org/10.1016/j.ccl.2015.12.002.

5. Rizos T., Wagner A., Jenetzky E., Ringleb P.A., Becker R., Hacke W., Veltkamp R. Paroxysmal atrial fibrillation is more prevalent than persistent atrial fibrillation in acute stroke and transient ischemic attack patients. Cerebrovasc Dis. 2011;32(3):276–282. https://doi.org/10.1159/000330348.

6. Steinberg B.A., Kim S., Fonarow G.C., Thomas L., Ansell J., Kowey P.R. et al. Drivers of hospitalization for patients with atrial fibrillation: Results from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Am Heart J. 2014;167(5):735–742.e2. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2014.02.003.

7. Pattullo C.S., Barras M., Tai B., McKean M., Donovan P. New oral anticoagulants: appropriateness of prescribing in real-world setting. Intern Med J. 2016;46(7):812–818. https://doi.org/10.1111/imj.13118.

8. Pharithi R.B., Ranganathan D., O’Brien J., Egom E.E., Burke C., Ryan D. et al. Is the prescription right? A review of non-vitamin K antagonist anticoagulant (NOAC) prescriptions in patients with non-valvular atrial fibrillation. Safe prescribing in atrial fibrillation and evaluation of non-vitamin K oral anticoagulants in stroke prevention (SAFE-NOACS) group. Ir J Med Sci. 2019;188(1):101–108. https://doi.org/10.1007/s11845-018-1837-7.

9. Armbruster A.L., Buehler K.S., Min S.H., Riley M., Daly M.W. Evaluation of dabigatran for appropriateness of use and bleeding events in a community hospital setting. Am Health Drug Benefits. 2014;7(7):376–384. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4268768.

10. Moudallel S., Steurbaut S., Cornu P., Dupont A. Appropriateness of DOAC Prescribing Before and During Hospital Admission and Analysis of Determinants for Inappropriate Prescribing. Front Pharmacol. 2018;9:1220. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01220.

11. Belen E., Canbolat I.P., Bayyigit A., Helvaci A., Pusuroglu H., Kilickesmez K. A new gap in the novel anticoagulants’ era: undertreatment. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015;26(7):793—797. https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000000349.

12. Rubboli A. Low or reduced? Semantics of the doses of new oral anticoagulants. G Ital Cardiol (Rome). 2017; 18(9 Suppl. 2):3S–9S. https://doi.org/10.1714/2795.28297.

13. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139—1151. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0905561.

14. Shen N.N., Zhang C., Hang Y., Li Z., Kong L.C., Wang N. et al. Real-World Prevalence of Direct Oral Anticoagulant Off-Label Doses in Atrial Fibrillation: An Epidemiological Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2021;12:581293. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.581293.

15. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J.J., Blomström-Lundqvist C. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

16. Andrade J.G., Aguilar M., Atzema C., Bell A., Cairns J.A., Cheung C.C. et al. Members of the Secondary Panel. The 2020 Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Rhythm Society Comprehensive Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Can J Cardiol. 2020;36(12):1847–1948. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2020.09.001.

17. Joung B., Lee J.M., Lee K.H., Kim T.H., Choi E.K., Lim W.H. et al.; KHRS Atrial Fibrillation Guideline Working Group. 2018 Korean Guideline of Atrial Fibrillation Management. Korean Circ J. 2018;48(12):1033–1080. https://doi.org/10.4070/kcj.2018.0339.

18. JCS Joint Working Group. Guidelines for Pharmacotherapy of Atrial Fibrillation (JCS 2013). Circ J. 2014;78(8):1997–2021. https://doi.org/10.1253/circj.cj-66-0092.

19. Li R.J., Caughey G.E., Shakib S. Appropriateness of inpatient dosing of direct oral anticoagulants for atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis. 2021. https://doi.org/10.1007/s11239-021-02528-x.

20. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107039.

21. Frost C., Nepal S., Wang J., Schuster A., Byon W., Boyd R.A. et al. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban, a factor Xa inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(5):776–786. https://doi.org/10.1111/bcp.12106.

22. Zeitouni M., Giczewska A., Lopes R.D., Wojdyla D.M., Christersson C., Siegbahn A. et al. Clinical and Pharmacological Effects of Apixaban Dose Adjustment in the ARISTOTLE Trial. J Am Coll Cardiol. 2020;75(10):1145–1155. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.12.060.

23. Gulilat M., Tang A., Gryn S.E., Leong-Sit P., Skanes A.C., Alfonsi J.E. et al. Interpatient Variation in Rivaroxaban and Apixaban Plasma Concentrations in Routine Care. Can J Cardiol. 2017;33(8):1036–1043. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2017.04.008.

24. Salmasi S., Loewen P.S., Tandun R., Andrade J.G., De Vera M.A. Adherence to oral anticoagulants among patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ Open. 2020;10(4):e034778. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-034778.

25. Camm A.J., Cools F., Virdone S., Bassand J.P., Fitzmaurice D.A., Arthur Fox K.A. et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Nonrecommended Doses of Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2020;76(12):1425–1436. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.07.045.

26. Ashraf H., Agasthi P., Shanbhag A., Mehta R.A., Rattanawong P., Allam M. et al. Long-Term Clinical Outcomes of Underdosed Direct Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and Atrial Flutter. Am J Med. 2021;134(6):788–796. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.12.022.

27. Yao X., Shah N.D., Sangaralingham L.R., Gersh B.J., Noseworthy P.A. NonVitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):2779–2790. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.03.600.

28. de Almeida J.P.H.C.L., Martinho A.S., Girão A., Barreiro I., Milner J., Ferreira M.J.V. et al. Novel anticoagulants in an older and frail population with atrial fibrillation: the effect of inappropriate dosing on clinical outcomes. Eur Geriatr Med. 2020;11(5):813–820. https://doi.org/10.1007/s41999-020-00343-w.

29. Cho M.S., Yun J.E., Park J.J., Kim Y.J., Lee J., Kim H. et al. Pattern and Impact of Off-label Underdosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation Who are Indicated for Standard Dosing. Am J Cardiol. 2020;125(9):1332–1338. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.01.044.

30. Suzuki S., Yamashita T., Akao M., Okumura K. Clinical implications of assessment of apixaban levels in elderly atrial fibrillation patients: J-ELD AF registry sub-cohort analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(8):1111–1124. https://doi.org/10.1007/s00228-020-02896-y.

31. Proietti M., Romanazzi I., Romiti G.F., Farcomeni A., Lip G.Y.H. Real-World Use of Apixaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2018;49(1):98–106. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.117.018395.

32. Escobar C., Martí-Almor J., Pérez Cabeza A., Martínez-Zapata M.J. Direct

33. Oral Anticoagulants Versus Vitamin K Antagonists in Real-life Patients With Atrial Fibrillation. A Systematic Review and Meta-analysis. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2019;72(4):305–316. https://doi.org/10.1016/j.rec.2018.03.009.

34. Lip G.Y.H., Keshishian A.V., Zhang Y., Kang A., Dhamane A.D., Luo X. et al. Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation in Patients With High Risk of Gastrointestinal Bleeding. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2120064. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.20064.