Эффективность и безопасность схемы химиотерапии с включением бедаквилина у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом

Введение. Лечение детей, больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ/ШЛУ-ТБ), представляет сложную задачу, обусловленную многими факторами: длительностью лечения, отсутствием препаратов с детскими дозировками, возрастными ограничениями (в соответствии с инструкцией) по применению препаратов резервного ряда.

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность режимов химиотерапии с включением бедаквилина у детей, больных туберкулезом органов дыхания с лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Материалы и методы. Было проведено несравнительное когортное проспективное исследование на базе детскоподросткового отделения Национального медицинского исследовательского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний в 2017–2019 гг. В исследование вошли 24 пациента с МЛУ-ТБ (установленным или предполагаемым) в возрасте от 5 до 17 лет, в схему лечения которых был включен прием бедаквилина на протяжении 24 нед. Длительность наблюдения пациентов составила 24 мес.

Результаты. Оценка схемы химиотерапии с включением бедаквилина проведена у 24 пациентов с МЛУ-ТБ. Можно констатировать достаточный уровень безопасности применения препарата в течение 24 нед.: нежелательные явления, предположительно связанные непосредственно с приемом бедаквилина, отмечены лишь у одного пациента из 24 (4,2%; 95% ДИ: 0,7– 20,3%). Эффективность режима химиотерапии, включающего бедаквилин в сочетании с другими противотуберкулезными резервными препаратами, не вызывает сомнения: положительная клинико-рентгенологическая динамика и прекращение бактериовыделения к концу 24-недельного курса лечения отмечены у всех исследуемых пациентов. В процессе двухлетнего наблюдения ни в одном случае не наблюдалось обострения туберкулезного процесса. У всех пациентов достигнуто клиническое излечение туберкулеза.

Заключение. Включение нового препарата бедаквилин в схему химиотерапии детей в возрасте 5–17 лет, больных МЛУ-ТБ, является эффективным и безопасным.

1. Cruz A.T., Garcia-Prats A.J., Furin J., Seddon J.A. Treatment of Multidrugresistant Tuberculosis Infection in Children. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(8):831–834. https://doi.org/10.1097/inf.0000000000002087.

2. Donald P.R., Maher D., Qazi S. A Research Agenda to Promote the Management of Childhood Tuberculosis within National Tuberculosis Programmes. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11(4):370–380. Available at: https://www.ingentaconnect.com/content/iuatld/ijtld/2007/00000011/00000004/art00003;jsessionid=1ogva52po9358.x-ic-live-02.

3. D’Ambrosio L., Centis R., Tiberi S., Tadolini M., Dalcolmo M., Rendon A. et al. Delamanid and Bedaquiline to Treat Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Children: A Systematic Review. J Thorac Dis. 2017;9(7):2093–2101. https://doi.org/10.21037/jtd.2017.06.16.

4. Svensson E.M., du Bois J., Kitshoff R., de Jager V.R., Wiesner L., Norman J. et al. Relative Bioavailability of Bedaquiline Tablets Suspended in Water: Implications for Dosing in Children. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(10):2384–2392. https://doi.org/10.1111/bcp.13696.

5. Ferlazzo G., Mohr E., Laxmeshwar C., Hewison C., Hughes J., Jonckheere S. et al. Early Safety and Efficacy of the Combination of Bedaquiline and Delamanid for the Treatment of Patients with Drug-Resistant Tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: A Retrospective Cohort Study. Lancet Infect Dis. 2018;18(5):536–544. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30100-2.

6. Marks S.M., Mase S.R., Morris S.B. Systematic Review, Meta-analysis, and Cost-effectiveness of Treatment of Latent Tuberculosis to Reduce Progression to Multidrug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2017;64(12):1670–1677. https://doi.org/10.1093/cid/cix208.

7. Trébucq A., Schwoebel V., Kashongwe Z., Bakayoko A., Kuaban C., Noeske J. et al. Treatment Outcome with a Short Multidrug-Resistant Tuberculosis Regimen in Nine African Countries. Int J Tuberc Lung Dis. 2018;22(1):17–25. https://doi.org/10.5588/ijtld.17.0498.

8. Ahmad N., Ahuja S.D., Akkerman O.W., Alffenaar J.C., Anderson L.F., Baghaei P. et al. Treatment Correlates of Successful Outcomes in Pulmonary Multidrug-Resistant Tuberculosis: An Individual Patient Data Meta-Analysis. Lancet. 2018;392(10150):821–834. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31644-1.

9. Ahuja S.D., Ashkin D., Avendano M., Banerjee R., Bauer M., Bayona J.N. et al. Multidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis Treatment Regimens and Patient Outcomes: An Individual Patient Data Meta-Analysis of 9,153 Patients. PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.

10. Harausz E.P., Garcia-Prats A.J., Law S., Schaaf H.S., Kredo T., Seddon J.A. et al. Treatment and Outcomes in Children with Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review and Individual Patient Data MetaAnalysis. PLoS Med. 2018;15(7):e1002591. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002591.

11. Huynh J., Marais B.J. Multidrug-Resistant Tuberculosis Infection and Disease in Children: A Review of New and Repurposed Drugs. Ther Adv Infect Dis. 2019;6:2049936119864737. https://doi.org/10.1177/2049936119864737.

12. Seddon J.A., Johnson S., Palmer M., van der Zalm M.M., Lopez-Varela E., Hughes J., Schaaf H.S. Multidrug-Resistant Tuberculosis in Children and Adolescents: Current Strategies for Prevention and Treatment. Expert Rev Respir Med. 2021;15(2):221–237. https://doi.org/10.1080/17476348.2021.1828069.

13. Аксенова В.А., Стерликов С.А., Белиловский Е.М., Казыкина Т.Н., Русакова Л.И. Эпидемиология туберкулеза у детей. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2019;(1):8–43. Режим доступа: https://healthproblem.ru/files/pdf/218-pdf.pdf.

14. Кудлай Д.А. Разработка и внедрение в клиническую практику нового фармакологического вещества из класса диарилхинолинов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(3): 41–47. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.

15. Борисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты. Туберкулез и болезни легких. 2019;97(5):28–42. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40.

16. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в странах мира и в Российской Федерации. Туберкулез и болезни легких. 2017;95(11):5–17. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-11-5-17.

17. Морозова Т.И., Отпущенникова О.Н., Докторова Н.П., Данилов А.Н. Опыт применения препарата бедаквилин в лечении больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(2):29–35. Режим доступа: https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/848.

18. Голубчиков П.Н., Крук Е.А., Мишустин С.П., Петренко Т.И., Кудлай Д.А. Опыт лечения больных туберкулезом c широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, в том числе с длительным применением бедаквилина, в Томской области: непосредственные и отдаленные результаты. Туберкулез и болезни легких. 2019;97(8):38–45. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-8-38-45.

19. Achar J., Hewison C., Cavalheiro A.P., Skrahina A., Cajazeiro J., Nargiza P. et al. Off-Label Use of Bedaquiline in Children and Adolescents with Multidrug-Resistant Tuberculosis. Emerg Infect Dis. 2017;23(10):1711–1713. https://doi.org/10.3201/eid2310.170303.

20. Schaaf H.S. Diagnosis and Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis in Children: A Practical Approach. Indian J Pediatr. 2019;86(8):717–724. https://doi.org/10.1007/s12098-018-02846-8.

21. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Бармина Н.А., Баронова О.Д., Васильева И.А., Довгалюк И.Ф. и др. Туберкулез у детей: клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2020. 67 с. Режим доступа: https://bazanpa.ru/download/pdf/?target_url=/minzdrav-rossii-klinicheskie-rekomendatsiiot01012020-h4672307/.

22. Munoz F.M., Weisman L.E., Read J.S., Siberry G., Kotloff K., Friedman J. et al. Assessment of Safety in Newborns of Mothers Participating in Clinical Trials of Vaccines Administered during Pregnancy. Clin Infect Dis. 2014;59(Suppl 7):S415–S427. https://doi.org/10.1093/cid/ciu727.