Эффекты дипиридамола и его применение в неврологии

Дипиридамол на фармацевтическом рынке присутствует с 1959 г. и, являясь пиримиди-пиримидиновым соединением, обладает разнообразными механизмами действия. Самым первым действием дипиридамола был его антиангинальный эффект. В последующие годы обратили внимание на антитромбоцитарные свойства дипиридамола, которые связаны с ингибированием фосфодиэстеразы тромбоцитов, а также с блокированием транспорта аденозина. Другим важным свойством дипиридамола служит влияние на деформируемость эритроцитов, тем самым улучшается микроциркуляция. Дипиридамол оказывает влияние на изменение динамики тромбоцитарной активности и васкулярной реактивности, вызывает улучшение церебральной перфузии. Благодаря выраженным антитромбоцитарным свойствам препарат широко исследовался в целях профилактики ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. В отличие от других тромбоцитарных антиагрегантов дипиридамол не оказывает повреждающего действия на слизистые оболочки. Его антиагрегантное действие не сопровождается подавлением активности циклооксигеназы и уменьшением синтеза простациклина. В терапии нарушений мозгового кровообращения при использовании дипиридамола имеется возможность управления антитромботическим эффектом путем подбора оптимальных доз этого препарата. Дипиридамол обладает антиоксидантными свойствами, способствует усилению NO-опосредованных путей, может оказывать как непрямые противовоспалительные эффекты через аденозин и простагландин-2, так и прямые противовоспалительные эффекты и ряд других эффектов. Дипиридамол считается безопасным препаратом на основании десятилетий клинического опыта. Его побочные эффекты обычно ограничены и преходящи. Учитывая разнообразные эффекты дипиридамола, данный препарат может использоваться для широкого спектра патологий, помимо профилактики тромбозов. Представлены данные об эффективности и безопасности дипиридамола при различных заболеваниях неврологического спектра.

1. Picano E. Dipyridamole-echocardiography test: the historical background and the physiologic basis. Eur Heart J. 1989;10(4):365–376. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a059494.

2. Smith J.B., Mills D.C. Inhibition of adenosine 3′5′-cyclic monophosphate phosphodiesterase. Biochem J. 1970;120(4):20P. https://doi.org/10.1042/bj1200020pa.

3. Moncada S., Korbut R. Dipyridamole and other phosphodiesterase inhibitors act as antithrombotic agents by potentiating endogenous prostacyclin. Lancet. 1978;311(8077):1286–1289. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(78)91269-2.

4. Newsholme E.A. The control of the mechanism and the hormonal control of adenosine. Essays Biochem. 1978;14:82–123. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/365523.

5. Dresse A., Chevolet C., Delapierre D., Masset H., Weisenberger H., Bozler G., Heinzel G. Pharmacokinetics of oral dipyridamole (Persantine) and its effect on platelet adenosine uptake in man. Eur J Clin Pharmacol. 1982;23(3):229–234. https://doi.org/10.1007/BF00547559.

6. German D.C., Kredich N.M., Bjornsson T.D. Oral dipyridamole increases plasma adenosine levels in human beings. Clin Pharmacol Ther. 1989;45(1):80–84. https://doi.org/10.1038/clpt.1989.12.

7. Born G.V., Cross M.J. Effect of adenosine diphosphate on the concentration of platelets in circulating blood. Nature. 1963;197:974–976. https://doi.org/10.1038/197974a0.

8. Mills D.C., Smith J.B. The influence on platelet aggregation of drugs that affect the accumulation of adenosine 3′:5′-cyclic monophosphate in platelets. Biochem J. 1971;121(2):185–196. https://doi.org/10.1042/bj1210185.

9. Gresele P., Arnout J., Deckmyn H., Vermylen J. Mechanism of the antiplatelet action of dipyridamole in whole blood: modulation of adenosine concentration and activity. Thromb Haemost. 1986;55:12–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3704998.

10. Gresele P., Zoja C., Deckmyn H., Arnout J., Vermylen J., Verstraete M. Dipyridamole inhibits platelet aggregation in whole blood. Thromb Haemost. 1983;50:852–856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6665766.

11. Nakamura T., Uchiyama S., Yamazaki M., Iwata M. Effects of dipyridamole and aspirin on shear-induced platelet aggregation in whole blood and platelet-rich plasma. Cerebrovasc Dis. 2002;14(3-4):234–238. https://doi.org/10.1159/000065669.

12. Heistad D.D., Marcus M.L., Gourley J.K., Busija D.W. Effect of adenosine and dipyridamole on cerebral blood flow. Am J Physiol. 1981;240(5):H775-780. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1981.240.5.H775.

13. Суслина З.А., Танашян М.М. Антитромботическая терапия в ангионеврологии. М.; 2004.

14. Танашян М.М., Домашенко М.А. Применение Курантила при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Атмосфера. Нервные болезни. 2005;(3):8–11. Режим доступа: https://www.neurology.ru/sites/default/files/assets/documents/2016/02/3-2005-8.pdf?download=1.

15. Iuliano L., Pedersen J.Z., Rotilio G., Ferro D., Violi F. A potent chainbreaking antioxidant activity of the cardiovascular drug dipyridamole. Free Radic Biol Med. 1995;18(2):239–247. https://doi.org/10.1016/0891-5849(94)e0123-z.

16. Iuliano L., Colavita A.R., Camastra C., Bello V., Quintarelli C., Alessandroni M. et al. Protection of low density lipoprotein oxidation at chemical and cellular level by the antioxidant drug dipyridamole. Br J Pharmacol. 1996;119(7):1438–1446. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1996.tb16056.x.

17. Kusmic C., Picano E., Busceti C.L., Petersen C., Barsacchi R. The antioxidant drug dipyridamole spares the vitamin E and thiols in red blood cells after oxidative stress. Cardiovasc Res. 2000;47(3):510–514. https://doi.org/10.1016/s0008-6363(00)00058-4.

18. Chakrabarti S., Vitseva O., Iyu D., Varghese S., Freedman J.E. The effect of dipyridamole on vascular cell-derived reactive oxygen species. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315(2):494–500. https://doi.org/10.1124/jpet.105.089987.

19. Liao J.K., Bettmann M.A., Sandor T., Tucker J.I., Coleman S.M., Creager M.A. Differential impairment of vasodilator responsiveness of peripheral resistance and conduit vessels in humans with atherosclerosis. Circ Res. 1991;68(4):1027–1034. https://doi.org/10.1161/01.res.68.4.1027.

20. Radomski M.W., Rees D.D., Dutra A., Moncada S. S-nitroso-glutathione inhibits platelet activation in vitro and in vivo. Br J Pharmacol. 1992;107(3):745–749. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1992.tb14517.x.

21. Garg U.C., Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromocyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989;83(5):1774–1777. https://doi.org/10.1172/JCI114081.

22. Kurose I., Kubes P., Wolf R., Anderson D.C., Paulson J., Miyasaka M., Granger D.N. Inhibition of nitric oxide production. Mechanisms of vascular albumin leakage. Circ Res. 1993;73(1):164–171. https://doi.org/10.1161/01.res.73.1.164.

23. De Caterina R., Libby P., Peng H.B., Thannickal V.J., Rajavashisth T.B., Gimbrone M.A. et al. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines. J Clin Invest. 1995;96(1):60–68. https://doi.org/10.1172/JCI118074.

24. Huang P.L., Huang Z., Mashimo H., Bloch K.D., Moskowitz M.A., Bevan J.A., Fishman M.C. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase. Nature. 1995;377(6546):239–242. https://doi.org/10.1038/377239a0.

25. Steudel W., Ichinose F., Huang P.L., Hurford W.E., Jones R.C., Bevan J.A. et al. Pulmonary vasoconstriction and hypertension in mice with targeted disruption of the endothelial nitric oxide synthase (NOS 3) gene. Circ Res. 1997;81(1):34–41. https://doi.org/10.1161/01.res.81.1.34.

26. Moroi M., Zhang L., Yasuda T., Virmani R., Gold H.K., Fishman M.C., Huang P.L. Interaction of genetic deficiency of endothelial nitric oxide, gender, and pregnancy in vascular response to injury in mice. J Clin Invest. 1998;101(6):1225–1232. https://doi.org/10.1172/JCI1293.

27. Huang Z., Huang P.L., Ma J., Meng W., Ayata C., Fishman M.C., Moskowitz M.A. Enlarged infarcts in endothelial nitric oxide synthase knockout mice are attenuated by nitro-L-arginine. J Cereb Blood Flow Metab. 1996;16(5):981–987. https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00023.

28. Aktas B., Utz A., Hoenig-Liedl P., Walter U., Geiger J. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies. Stroke. 2003;34(3):764–769. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000056527.34434.59.

29. Kawasaki K., Smith R.S. Jr., Hsieh C.M., Sun J., Chao J., Liao J.K. Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase Akt pathway mediates nitric oxide-induced endothelial cell migration and angiogenesis. Mol Cell Biol. 2003;23(16):5726–5737. https://doi.org/10.1128/MCB.23.16.5726-5737.2003.

30. Akhtar M., Ordovas K., Martin A., Higgins C.B., Michaels A.D. Effect of chronic sustained-release dipyridamole on myocardial blood flow and left ventricular function in patients with ischemic cardiomyopathy. Congest Heart Fail. 2007;13(3):130–135. https://doi.org/10.1111/j.1527-5299.2007.06047.x.

31. Jagathesan R., Rosen S.D., Foale R.A., Camici P.G., Picano E. Effects of longterm oral dipyridamole treatment on coronary microcirculatory function in patients with chronic stable angina: a substudy of the persantinein stable angina (PISA) study. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;48(3):110–116. https://doi.org/10.1097/01.fjc.0000245404.20922.9f.

32. Gamboa A., Abraham R., Diedrich A., Shibao C., Paranjape S.Y., Farley G., Biaggioni I. Role of adenosine and nitric oxide on the mechanisms of action of dipyridamole. Stroke. 2005;36(10):2170–2175. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000179044.37760.9d.

33. Ye Y., Lin Y., Perez-Polo R., Huang M.H., Hughes M.G., McAdoo D. J. et al. Enhanced cardioprotection against ischemia-reperfusion injury with a dipyridamole and low-dose atorvastatin combination. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(1):H813-H818. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00210.2007.

34. Weyrich A.S., Denis M.M., Kuhlmann-Eyre J.R., Spencer E.D., Dixon D.A., Marathe G.K. et al. Dipyridamole selectively inhibits inflammatory gene expression in platelet-monocyte aggregates. Circulation. 2005;111(5):633–642. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000154607.90506.45.

35. Brozna J.P., Horan M., Carson S.D. Dipyridamole inhibits O2- release and expression of tissue factor activity by peripheral blood monocytes stimulated with lipopolysaccharide. Thromb Res. 1990;60(2):141–156. https://doi.org/10.1016/0049-3848(90)90293-l.

36. Coeugniet E., Bendtzen K., Bendixen G. Leucocyte migration inhibitory activity of concanavalin-A-stimulated human lymphocytes. Modification by dipyridamole, lysine-acetylsalicylate and heparin. Acta Med Scand. 1976;199(1–2):99–104. https://doi.org/10.1111/j.0954-6820.1976.tb06698.x.

37. Dong H., Osmanova V., Epstein P.M., Brocke S. Phosphodiesterase 8 (PDE8) regulates chemotaxis of activated lymphocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2006;345(2):713–719. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.04.143.

38. Al-Bahrani A., Taha S., Shaath H., Bakhiet M. TNF-alpha and IL-8 in acute stroke and the modulation of these cytokines by antiplatelet agents. Curr Neurovasc Res. 2007;4(1):31–37. https://doi.org/10.2174/156720207779940716.

39. Elsherbiny N.M., Al-Gayyar M.M., Abd El Galil K.H. Nephroprotective role of dipyridamole in diabetic nephropathy: Effect on inflammation and apoptosis. Life Sci. 2015;143:8–17. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.10.026.

40. Melani A., Cipriani S., Corti F., Pedata F. Effect of intravenous administration of dipyridamole in a rat model of chronic cerebral ischemia. Ann N Y Acad Sci. 2010;1207:89–96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05732.x.

41. Kim H.H., Liao J.K. Translational therapeutics of dipyridamole. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):s39-42. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.107.160226.

42. Galabov A.S., Mastikova M. Dipyridamole induces interferon in man. Biomed Pharmacother. 1984;38(8):412–413. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6084526.

43. Insel P.A., Murray F., Yokoyama U., Romano S., Yun H., Brown L. et al. cAMP and Epac in the regulation of tissue fi brosis. Br J Pharmacol. 2012;166(2):447–456. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x.

44. Sanada S., Asanuma H., Koretsune Y., Watanabe K., Nanto S., Awata N. et al. Long-term oral administration of dipyridamole improves both cardiac and physical status in patients with mild to moderate chronic heart failure: a prospective open-randomized study. Hypertens Res. 2007;30(10):913–919. https://doi.org/10.1291/hypres.30.913.

45. Kuo K., Hung S., Tseng W., Liu J.S., Lin M.H., Hsu C.C., Tarng D.C. Dipyridamole decreases dialysis risk and improves survival in patients with pre-dialysis advanced chronic kidney disease. Oncotarget. 2017;9(4):5368–5377. https://doi.org/10.18632/oncotarget.19850.

46. Lee G., Choong H., Chiang G., Woo K. Three-year randomized controlled trial of dipyridamole and low-dose warfarin in patients with IgA nephropathy and renal impairment. Nephrology. 1997;3(1):117–121. https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.1997.tb00201.x.

47. Tonew E., Indulen M.K., Dzeguze D.R. Antiviral action of dipyridamole and its derivatives against influenza virus A. Acta Virol. 1982;26(3):125–129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6127012.

48. Kuzmov K., Galabov A.S., Radeva K., Kozhukharova M., Milanov K. Epidemiological trial of the prophylactic eff ectiveness of the interferon inducer dipyridamole with respect to influenza and acute respiratory diseases. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 1985;(6):26–30. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3898670.

49. Tenser R.B., Gaydos A., Hay K.A. Inhibition of herpes simplex virus reactivation by dipyridamole. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(12):3657–3659. https://doi.org/10.1128/AAC.45.12.3657-3659.2001.

50. Szebeni J., Wahl S.M., Popovic M., Wahl L.M., Gartner S., Fine R.L. et al. Dipyridamole potentiates the inhibition by 3’-azido-3’-deoxythymidine and other dideoxynucleosides of human immunodeficiency virus replication in monocyte-macrophages. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86(10):3842–3846. https://doi.org/10.1073/pnas.86.10.3842.

51. Macatangay B., Jackson E., Abebe K., Comer D., Cyktor J., Klamar-Blain C. et al. A Randomized, Placebo-Controlled, Pilot Clinical Trial of Dipyridamole to Decrease Human Immunodeficiency Virus-Associated Chronic Inflammation. J Infect Dis. 2020;221(10):1598–1606. https://doi.org/10.1093/infdis/jiz344.

52. Kozhukharova M.S., Slepushkin A.N., Radeva Kh.T., Lavrukhina L.A., Demidova S.A. Evaluation of dipyridamole efficacy as an agent for preventing acute respiratory viral diseases. Vopr Virusol. 1987;32(3):294–297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3314143.

53. Lette J., Tatus J., Fraser S., Miller D., Waters D., Heller G. et al. Safety of dipyridamole testing in 73,806 patients: The Multicenter Dipyridamole Safety Study. Journal of Nuclear Cardiology. 1995;2(1):3–17. https://doi.org/10.1016/s1071-3581(05)80003-0.

54. Balakumar P., Nyo Y.H., Renushia R., Raaginey D., Oh A.N., Varatharajan R., Dhanaraj S.A. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light to illuminate the dark tunnel? Pharmacol Res. 2014;87:144–150. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2014.05.008.

55. Guo S., Stins M., Ning M., Lo E.H. Amelioration of inflammation and cytotoxicity by dipyridamole in brain endothelial cells. Cerebrovasc Dis. 2010;30(3):290–296. https://doi.org/10.1159/000319072.

56. Парфенов В.А., Вербицкая С.В. Антитромбоцитарная терапия во вторичной профилактике ишемического инсульта. Медицинский совет. 2015;(5):6–13. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/165.

57. Diener H.C., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1–13. https://doi.org/10.1016/s0022-510x(96)00308-5.

58. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J., Koudstaal P.J., Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9523):1665–1673. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68734-5.

59. Танашян М.М., Домашенко М.А. Дипиридамол в комплексной терапии хронических цереброваскулярных заболеваний. Нервные болезни. 2012;(3):27–30. Режим доступа: https://www.atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/articles/nervo/an_3_2012_27.pdf.

60. Боголепова А.Н. Лечение когнитивных нарушений сосудистого генеза. Эффективная фармакотерапия. 2015;(23):14–19. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23860546.

61. Liu X., Li Z., Liu S., Sun J., Chen Z., Jiang M. et al. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharm Sin B. 2020;10(7):1205–1215. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.008.