Эффективность лорлатиниба в лечении пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого при прогрессировании на кризотинибе: собственный опыт применения

Введение. Лорлатиниб является ингибитором тирозинкиназы ALK третьего поколения. Еще в 2018 г. препарат прошел процедуру ускоренного одобрения FDA  и  был рекомендован для лечения больных ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого после прогрессирования на кризотинибе и еще одном ингибиторе ALK. Длительное время применение препарата в России было возможно только в рамках клинических исследований или программы расширенного доступа, однако в настоящий момент он становится доступным и в нашей стране.

Цель. Проанализировать общий и  интракраниальный ответы на  фоне терапии лорлатинибом, а  также ее переносимость у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого, ранее получавших кризотиниб и одну или несколько линий цитостатической терапии.

Материалы и методы. В исследование были включены 39 пациентов в возрасте от 28 до 76 лет с диагнозом «немелкоклеточный рак легкого». У 36 пациентов была выявлена транслокация в гене ALK, у 3 – ROS1. До начала терапии лорлатинибом все пациенты успели получить таргетную терапию кризотинибом и одну или несколько линий химиотерапии. Все пациенты получали терапию лорлатинибом в дозировке 100 мг до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Результаты. За период наблюдения к сентябрю 2021 г. объективный ответ достигнут у 28 пациентов (71,7%), у 10 (25,6%) отмечена стабилизация болезни, у одного (2,6%) – прогрессирование. Медиана длительности приема препарата составила чуть больше 40 мес. Прием препарата характеризовался прогнозируемым и управляемым профилем токсичности.

Выводы. Полученные данные указывают на высокую непосредственную эффективность лорлатиниба у пациентов с транслокациями ALK/ROS1  и  не  противоречат результатам, полученным в  ходе клинических исследований. Препарат лорлатиниб на данный момент получил регистрацию на территории России для лечения немелкоклеточного рака легкого при развитии прогрессирования на фоне приема ингибиторов ALK второго поколения или нескольких линий терапии ингибиторами ALK. 

1. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., Takada S., Yamashita Y., Ishikawa S. et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566. https://doi.org/10.1038/nature05945.

2. Le T., Gerber D.E. ALK alterations and inhibition in lung cancer. Semin Cancer Biol. 2017;42:81–88. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2016.08.007.

3. Golding B., Luu A., Jones R., Viloria-Petit A.M. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer. 2018;17(1):52. https://doi.org/10.1186/s12943- 018-0810-4.

4. Лактионов К.К., Крутелева С.Ю., Реутова Е.В. Современные подходы к терапии ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого. Медицинский совет. 2021;(4S):16–22. Режим доступа: https://www.medsovet.pro/jour/article/view/6207/5645.

5. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408440.

6. Katayama R., Shaw A.T., Khan T.M., Mino-Kenudson M., Solomon B.J., Halmos B. et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALKrearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003316.

7. Doebele R.C., Pilling A.B., Aisner D.L., Kutateladze T.G., Le A.T., Weickhardt A.J. et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(5):1472–1482. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-2906.

8. Shi W., Dicker A.P. CNS Metastases in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and ALK Gene Rearrangement. J Clin Oncol. 2016;34(2):107–109. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.9682.

9. Shaw A.T., Kim T.M., Crinò L., Gridelli C., Kiura K., Liu G. et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):874–886. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30339-X.

10. Novello S., Mazières J., Oh I.J., de Castro J., Migliorino M.R., Helland Å. et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Ann Oncol. 2018;29(6):1409–1416. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy121.

11. Khan M., Lin J., Liao G., Tian Y., Liang Y., Li R. et al. ALK Inhibitors in the Treatment of ALK Positive NSCLC. Front Oncol. 2019;8:557. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00557.

12. Casaluce F., Sgambato A., Sacco P.C., Palazzolo G., Maione P., Rossi A. et al. Resistance to Crizotinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with ALK Rearrangement: Mechanisms, Treatment Strategies and New Targeted Therapies. Curr Clin Pharmacol. 2016;11(2):77–87. https://doi.org/10.2174/1574884711666160502124134.

13. Basit S., Ashraf Z., Lee K., Latif M. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib. Eur J Med Chem. 2017;134:348–356. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.04.032.

14. Shaw A.T., Friboulet L., Leshchiner I., Gainor J.F., Bergqvist S., Brooun A. et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med. 2016;374(1):54–61. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1508887.

15. Baglivo S., Ricciuti B., Ludovini V., Metro G., Siggillino A., De Giglio A., Chiari R. Dramatic Response to Lorlatinib in a Heavily Pretreated Lung Adenocarcinoma Patient Harboring G1202R Mutation and a Synchronous Novel R1192P ALK Point Mutation. J Thorac Oncol. 2018;13(8):e145–e147. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.03.017.

16. Gainor J.F., Dardaei L., Yoda S., Friboulet L., Leshchiner I., Katayama R. et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118–1133. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0596.

17. Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., Besse B., Navarro A., Postel-Vinay S. et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1590–1599. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0.

18. Chen J., Ruiz-Garcia A., James L.P., Peltz G., Thurm H., Clancy J., Hibma J. Lorlatinib Exposure-Response Analyses for Safety and Efficacy in a Phase I/II Trial to Support Benefit-Risk Assessment in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(5):1273–1281. https://doi.org/10.1002/cpt.2228.

19. Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G. et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018–2029. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027187

20. Лактионов К.К., Реутова Е.В., Кормош Н.Г., Бредер В.В., Горохов А.Е. Лорлатиниб у ALK-позитивных больных НМРЛ после прогрессирования на кризотинибе. Результаты предварительного анализа. Вопросы онкологии. 2019;65(3):386–392. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2019-65-3-386-392.

21. Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R.A., Camidge D.R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654–1667. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30649-1.

22. Bauer T.M., Shaw A.T., Johnson M.L., Navarro A., Gainor J.F., Thurm H. et al. Brain Penetration of Lorlatinib: Cumulative Incidences of CNS and NonCNS Progression with Lorlatinib in Patients with Previously Treated ALKPositive Non-Small-Cell Lung Cancer. Target Oncol. 2020;15(1):55–65. https://doi.org/10.1007/s11523-020-00702-4.