Таргетная терапия люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы c мутацией PIK3CA: комбинация алпелисиба с фулвестрантом в реальной клинической практике

Введение. Комбинация алпелисиба с фулвестрантом одобрена к применению у пациенток с гормонопозитивным (ГР+) HER2- негативным (HER2–) метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) с мутацией PIK3CA после прогрессирования на фоне гормонотерапии. Данные об эффективности алпелисиба у предлеченных пациенток, получавших и химио-, и гормонотерапию, ограничены только результатами, полученными в исследовании I фазы. Нами представлен собственный опыт применения алпелисиба у 19 пациенток после предшествующей гормоно- и химиотерапии.

Цель. Оценить эффективность и переносимость алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у пациенток ГР+ HER2– мРМЖ с мутацией PIK3CA в реальной клинической практике в ранних и поздних линиях лечения.

Материалы и методы. У пациенток с ГР+ HER2– мРМЖ с мутацией PIK3CA изучалась комбинация алпелисиба 300 мг/сут per os и фулвестранта 500 мг внутримышечно в 1-й, 15-й и 28-й день, далее каждые 28 дней. Терапия проводилась до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Результаты. С февраля по октябрь 2021 г. в Московском клиническом научном центре имени А.С. Логинова 19 пациенток с ГР+ HER2– мРМЖ с мутацией PIK3CA получили терапию в режиме «алпелисиб + фулвестрант». Медиана предшествующих линий лечения составила 5, в т. ч. все 19 (100%) пациенток получили терапию ингибиторами CDK4/6, 14 (74%) – фулвестрантом и (или) эверолимусом и 15 (79%) – химиотерапию. У 4 (21%) пациенток алпелисиб применялся в качестве 2-й линии, у остальных 15 (79%) – в более поздних линиях лечения. Медиана времени без прогрессирования составила 7 мес. Эффект лечения оценен у 18 из 19 пациенток, частичная регрессия достигнута у 5 (28%) пациенток, стабилизация болезни – у 9 (50%), прогрессирование болезни  – у  4  (22%). Наиболее частыми нежелательными явлениями были: гипергликемия  – у  74%, в т. ч. 3-й степени у 4 (22%) пациенток, повышение креатинина – у 42% (1-й и 2-й степени) и сыпь – у 37%, в т. ч. 3-й степени у 4 (22%). Только одна пациентка прекратила терапию в связи с отеком Квинке.

Выводы. Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом эффективен как в ранних, так и в поздних линиях лечения при ГР+ HER2– мРМЖ с мутацией PIK3CA, в т. ч. после применения фулвестранта, ингибиторов CDK4/6 и (или) эверолимуса. 

1. Setiawan V.W., Monroe K.R., Wilkens L.R., Kolonel L.N., Pike M.C., Henderson B.E. Breast cancer risk factors defined by estrogen and progesterone receptor status: the multiethnic cohort study. Am J Epidemiol. 2009;169(10):1251–1259. https://doi.org/10.1093/aje/kwp036.

2. Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055.

3. Portman N., Alexandrou S., Carson E., Wang S., Lim E., Caldon C.E. Overcoming CDK4/6 inhibitor resistance in ER-positive breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2019;26(1):R15–R30. https://doi.org/10.1530/ERC-18-0317.

4. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E., Barton D.L., Connolly H.K., Dickler M.N. et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069–3103. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.1487.

5. Miller T.W., Hennessy B.T., González-Angulo A.M., Fox E.M., Mills G.B., Chen H. et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest. 2010;120(7):2406–2413. https://doi.org/10.1172/JCI41680.

6. Bosch A., Li Z., Bergamaschi A., Ellis H., Toska E., Prat A. et al. PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence in hormone receptor-positive breast cancer. Sci Transl Med. 2015;7(283):283ra51. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa4442.

7. Burkhart D.L., Sage J. Cellular mechanisms of tumour suppression by the retinoblastoma gene. Nat Rev Cancer. 2008;8(9):671–682. https://doi.org/10.1038/nrc2399.

8. Caldon C.E., Sergio C.M., Schütte J., Boersma M.N., Sutherland R.L., Carroll J.S., Musgrove E.A. Estrogen regulation of cyclin E2 requires cyclin D1 but not c-Myc. Mol Cell Biol. 2009;29(17):4623–4639. https://doi.org/10.1128/MCB.00269-09.

9. Caldon C.E., Sergio C.M., Kang J., Muthukaruppan A., Boersma M.N., Stone A. et al. Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2012;11(7):1488–1499. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-11-0963.

10. Mollon L., Aguilar A., Anderson E., Dean J., Davis L., Warholak T. Abstract 1207: A systematic literature review of the prevalence of PIK3CA mutations and mutation hotspots in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Cancer Res. 2018;78(13 Suppl.):1207. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2018-1207.

11. Goncalves M.D., Hopkins B.D., Cantley L.C. Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2052–2062. https://doi.org/10.1056/NEJMra1704560.

12. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61–70. https://doi.org/10.1038/nature11412.

13. Juric D., Janku F., Rodón J., Burris H.A., Mayer I.A., Schuler M. et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(2):e184475. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4475.

14. André F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929–1940. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813904.

15. Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P. et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489–498. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00034-6.

16. Rugo H.S., André F., Yamashita T., Cerda H., Toledano I., Stemmer S.M. et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(8):1001–1010. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.05.001.

17. André F., Ciruelos E.M., Juric D., Loibl S., Campone M., Mayer I.A. et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptorpositive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208–217. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.011.

18. Juric D., André F., Panwar U., Janku F., Lu Y.S., Burris H. et al. Long-Term Disease Control in Patients With Hormone Receptor-Positive (HR+), PIK3CA-Altered Advanced Breast Cancer (ABC) Treated with Alpelisib + Fulvestrant. Poster 1054. 2021 ASCO Annual Meeting: Conference Proceedings. Available at: https://meetinglibrary.asco.org/record/198300/poster.

19. Cardoso F., Paluch-Shimon S., Senkus E., Curigliano G., Aapro M.S., André F. et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623–1649. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.010.

20. Chia S.K., Ruiz-Borrego M., Drullinsky P., Juric D., Bachelot T., Rugo H.S. et al. Impact of duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy on alpelisib (ALP) benefit in patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2–negative (HER2–), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) from BYLieve. Poster 1060. 2021 ASCO Annual Meeting: Conference Proceedings. Available at: https://meetinglibrary.asco.org/record/198200/poster.

21. Turner S., Chia S.K.L., Kanakamedala H., Hsu W.C., Park J., Chandiwana D. et al. 309P Real-world effectiveness of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) compared with standard treatment among patients (Pts) with hormone-receptor positive (HR+) human epidermal growth factor receptor-2 negative (HER2–) PIK3CA-mutated (Mut) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2020;31(4 Suppl.):S366. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.411.

22. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., Волкова Е.И., Ганьшина И.П., Трошина Е.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2021;22(4):56–59. https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200566.