Эффективность ингибитора иммунных контрольных точек ниволумаба в лечении распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при исчерпанных возможностях терапии ингибиторами тирозинкиназ

Гепатоцеллюлярная карцинома – одно из самых грозных и смертоносных онкологических заболеваний. Ограниченные возможности хирургических методов лечения и формирование множественной лекарственной резистентности, обусловленной биологическими особенностями как самой ткани печени, так и опухолевых клеток с их микроокружением, определяют неудовлетворительные показатели безрецидивной и общей выживаемости пациентов. Кроме того, ставшая «золотым стандартом» терапия ингибиторами тирозинкиназ, имеет ограниченные возможности: большое количество побочных эффектов значительно снижает качество жизни и приверженность к лечению у больных гепатоцеллюлярным раком. Поиск молекулярнобиологических мишеней, а также новых терапевтических агентов, блокирующих эти мишени, не всегда приводит к позитивным результатам. Иммунотерапия в этом смысле является приоритетом, обладая хорошей переносимостью, низким количеством побочных эффектов, отсутствием необходимости дополнительного тестирования биологического материала пациента перед началом лечения, высокой эффективностью и длительностью ответа. Однако существует много нерешенных вопросов о  длительности терапии, прогнозировании ее эффективности, оптимальной комбинации препаратов или использовании монотерапии, формировании приоритетных подгрупп больных. Понимание механизмов уклонения от  иммунного ответа, способностью к которому обладает гепатоцеллюлярная карцинома, – это ключ к успешному использованию иммунотерапевтических агентов в самостоятельном варианте, в сочетании с тирозинкиназными ингибиторами, антиангиогенными препаратами или между собой.

В  настоящей статье представлен обзор данных клинических исследований современных лекарственных препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, описан механизм иммунологической толерантности печени в качестве возможного предиктивного маркера чувствительности к иммунотерапии. Представляется перспективным изучение роли клеток микроокружения гепатоцеллюлярной карциномы для прогнозирования эффективности иммунотерапии. На клиническом примере продемонстрирован успешный опыт использования иммунотерапевтического препарата ниволумаб при резистентности гепатоцеллюлярной карциномы к ингибиторам тирозинкиназ. Классический пример продолжительности ответа на терапию, отсутствие реактивации хронического вирусного гепатита, а также управляемая токсичность – все эти показатели дают возможность клиницисту рассматривать иммунотерапию в качестве приоритетной опции для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. 

1. Zhuo Y., Chen Q., Chhatwal J. Changing Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Role of Surveillance. In: Hoshida Y. (eds.). Hepatocellular Carcinoma. Molecular and Translational Medicine. Humana, Cham; 2019, pp. 53–67. https://doi.org/10.1007/978-3-030-21540-8_3.

2. Kole C., Charalampakis N., Tsakatikas S., Vailas M., Moris D., Gkotsis E. et al. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: a 2021 update. Cancers. 2020;12(10):2859. https://doi.org/10.3390/cancers12102859.

3. Yang J.D., Hainaut P., Gores G.J, Amadou A., Plymoth A., Roberts L.R. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):589–604. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0186-y.

4. Mazzaferro V., Sposito C., Zhou J., Pinna A.D., De Carlis L., Fan J. et al. Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2018;154(1):128–139. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.09.025.

5. Pinter M., Scheiner B., Peck-Radosavljevic M. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: a focus on special subgroups. Gut. 2021;70(1):204–214. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321702.

6. Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M. et al. Diagnosis, staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–750. https://doi.org/10.1002/hep.29913.

7. Бредер В.В., Натрусова М.В., Джанян И.А. Терапия гепатоцеллюлярного рака: реалии и перспективы. Анналы хирургической гепатологии. 2020;25(2):27–38. https://doi.org/10.16931/1995-5464.2020227-38.

8. Jiang Y., Han Q.J., Zhang J. Hepatocellular carcinoma: Mechanisms of progression and immunotherapy. World J Gastroenterol. 2019;25(25):3151–3167. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i25.3151.

9. Sim H.W., Knox J. Hepatocellular carcinoma in the era of immunotherapy. Curr Probl Cancer. 2018;42(1):40–48. https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.10.007.

10. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard Ph., Gane E., Blanc J.-F. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857.

11. Johnston M.P., Khakoo S.I. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Current and future. World J Gastroenterol. 2019;25(24):2977–2989. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i24.2977.

12. Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.-H., Ikeda K., Piscaglia F. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–1173. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(18)30207-1.

13. Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56–66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32453-9.

14. Abou-Alfa G.K., Meyer T., Cheng A.-L., Anthony B., El-Khoueiry, Rimassa L. et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: Results from the randomized phase III CELESTIAL trial. J Clin Oncol. 2018;36(4):207–207. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.207.

15. Nakano S., Eso Yu., Okada H., Takai A., Takahashi K., Seno H. et al. Recent Advances in Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2020;12(4):775. https://doi.org/10.3390/cancers12040775.

16. Zongyi Y., Xiaowu L. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2020;470:8 –17. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.12.002.

17. Waidmann O. Recent developments with immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Expert Opin Biol Ther. 2018;18(8):905–910. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1499722.

18. Robinson M.W., Harmon C., O’Farrelly C. Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cell Mol Immunol. 2016;13(3):267–276. https://doi.org/10.1038/cmi.2016.3.

19. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–2502. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

20. Protzer U., Maini M.K., Knolle P.A. Living in the liver: hepatic infections. Nat Rev Immunol. 2012;12(3):201–213. https://doi.org/10.1038/nri3169.

21. Crispe I.N. Immune tolerance in liver disease. Hepatology. 2014;60(6):2109–2117. https://doi.org/10.1002/hep.27254.

22. Eggert T., Greten T.F. Tumor regulation of the tissue environment in the liver. Pharmacol Ther. 2017;173:47–57. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.02.005.

23. Moorman J.P., Wang J.M., Zhang Y., Ji X.J., Ma C.J., Wu X.Y. et al.Tim-3 pathway controls regulatory and effector T cell balance during hepatitis C virus infection. J Immunol. 2012;189(2):755–766. https://doi.org/10.4049/ jimmunol.1200162.

24. Li T., Yang Y., Hua X., Wang G., Liu W., Jia C. et al. Hepatocellular carcinomaassociated fibroblasts trigger NK celldysfunction via PGE2 and IDO. Cancer Lett. 2012;318(2):154–161. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.12.020.

25. Hato T., Zhu A.X., Duda D.G. Rationally combining anti-VEGF therapy with checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma. Immunotherapy. 2016;8(3):299–313. https://doi.org/10.2217/imt.15.126.

26. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.

27. Morse M.A., Sun W., Kim R., He A.R., Abada P.B., Mynderse M., Finn R.S. The Role of Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912–920. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.

28. Keenan B.P., Fong L., Kelley R.K. Immunotherapy in hepatocellular carcinoma: the complex interface between inflammation, fibrosis, and the immune response. J Immunother Cancer. 2019;7(1):1 –13. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z.

29. Rosenberg S.A. Decade in review-cancer immunotherapy: Entering the mainstream of cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(11):630–632. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2014.174.

30. Brahmer J.R., Hammers H., Lipson E.J. Nivolumab: targeting PD-1 to bolster antitumor immunity. Future Oncol. 2015;11(9):1307–1326. https://doi.org/10.2217/fon.15.52.

31. Medina P.J., Adams V.R. PD-1 Pathway Inhibitors: Immuno-Oncology Agents for Restoring Antitumor Immune Responses. Pharmacotherapy. 2016;36(3):317–334. https://doi.org/10.2217/fon.15.52.

32. De Mattia E., Cecchin E., Guardascione M., Foltran L., Di Raimo T., Angelini F. et al. Pharmacogenetics of the systemic treatment in advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019;25(29):3870–3896. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i29.3870.

33. Salmaninejad A., Khoramshahi V., Azani A., Soltaninejad E., Aslani S., Zamani M.R. et al. PD-1 and cancer: molecular mechanisms and polymorphisms. Immunogenetics. 2018;70(2):73–86. https://doi.org/10.1007/s00251-017-1015-5.

34. Zou J., Wu D., Li T., Wang X., Liu Y., Tan S. Association of PD-L1 gene rs4143815 C>G polymorphism and human cancer susceptibility: A systematic review and meta-analysis. Pathol Res Pract. 2019;215(2):229–234. https://doi.org/10.1016/j.prp.2018.12.002.

35. Sangro B., Melero I., Wadhawan S., Finn R.S., Abou-Alfa G.K., Cheng A.-L. et al. Association of inflammatory biomarkers with clinical outcomes in nivolumab-treated patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;73(6):1460–1469. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.026.

36. Singal A.G., Tiro J.A., Gupta S. Improving Hepatocellular Carcinoma Screening: Applying Lessons From Colorectal Cancer Screening. Clin Gastroenter Hepatol. 2013;11(5):472–477. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.11.010.

37. Yarchoan M., Xing N., Luan L., Xu H., Sharma R., Popovic A. et al. Characterization of the immune microenvironment in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2017;23(23):7333–7339. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0950.

38. Buonaguro L., Mauriello A., Cavalluzzo B., Petrizzo A., Tagliamonte M. Immunotherapy in hepatocellular carcinoma. Ann Hepatol. 2019;18(2):291–297. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.04.003.

39. Zhang L., Ding J., Li Z.-H., Wu J. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma, where are we? Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020;1874(2):188441. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188441.

40. Бредер В.В., Балахнин П.В., Виршке Э.Р., Косырев В.Ю., Ледин Е.В., Петкау В.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли. 2020;10(3s2):449–468. https://doi.org/10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-25.

41. Zhu A.X., Park J.O., Ryoo B.Y., Yen C.-J., Poon R., Pastorelli D. et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):859–870. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00050-9.

42. Dimri M., Satyanarayana A. Molecular Signaling Pathways and Therapeutic Targets in Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2020;12(2):491. https://doi.org/10.3390/cancers12020491.