Эффективность лечения ларингофарингеального рефлюкса ингибиторами протонной помпы в зависимости от полиморфизма CYP2C19

Введение. Лечение ЛФР ингибиторами протонной помпы (ИПП) считается основным средством терапии, хотя превосходство ИПП над плацебо все еще остается спорным. При критическом анализе необходимо учитывать соответствующие фармакологические свойства используемых лекарств. Особое клиническое значение имеет скорость метаболизма ИПП в гепатоцитах с помощью системы цитохрома Р450 с участием изофермента CYP2C19 и частично CYP3A4.

Цель. Изучить эффективность омепразола в дозе 20 мг при лечении симптомов ЛФР без пищеводного синдрома у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭРБ) в зависимости от полиморфизма генотипа CYP2C19.

Материалы и методы. В исследование было включено 100 человек, закончило исследование 94 человека. Пациенты получали омепразол 20 мг за 30 мин до еды утром в течение 6 нед. Пациентам провели анкетирование по опроснику «Индекс симптомов рефлюкса» (ИСР) и непрямую ларингоскопию с оценкой изменений гортани по шкале рефлюксных признаков (ШРП), а также генотипирование CYP2C19 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. По результатам исследований 26,6% пациентов (жители Москвы и Московской области) с симптомами ЛФР без пищеводного синдрома принадлежат к быстрым метаболизаторам по CYP2C19, 4,2% – к сверхбыстрым метаболизаторам, 52,1% – к нормальным метаболизаторам, 16% – к промежуточным метаболизаторам и 1,1% – к медленным по CYP2C19.

Выводы. Омепразол в дозе 20 мг 1 раз в день утром за 30 мин до еды в течение 6 нед. статистически значимо уменьшает симптомы ЛФР без пищеводного синдрома. У пациентов с сопутствующей патологией желчевыводящих путей симптомы ЛФР статистически значимо снижаются хуже. Пациентам с ЛФР необходимо увеличить количество приема омепразола 20 мг до 2 раз в сутки утром и вечером, но срок лечения уменьшить до 6 нед.

1. Campagnolo A.M., Priston J., Thoen R.H., Medeiros T., Assunção A.R. Laryngopharyngeal reflux: diagnosis, treatment, and latest research Int Arch Otorhinolaryngol. 2014;18(2):184–191. https://doi.org/10.1055/s-0033-1352504.

2. Ford C.N. Evaluation and management of laryngopharyngeal reflux. JAMA. 2005;294(12):1534–1540. https://doi.org/10.1001/jama.294.12.1534.

3. Hom C., Vaezi M.F. Extra-esophageal Manifestations of Gastroesophageal Reflux Disease: Diagnosis and Treatment. Drugs. 2013;73(12):1281–1295. https://doi.org/10.1007/s40265-013-0101-8.

4. Wang J., Yu Z., Ren J., Xu Y., Zhang Y., Lei L. et al. Effects of pepsin A on heat shock protein 70 response in laryngopharyngeal reflux patients with chronic rhinosinusitis. Acta Otolaryngologica. 2017;137(12):848–854. https://doi.org/10.1080/00016489.2017.1360515.

5. Koufman J.A., Aviv J.E., Casiano R.R., Shaw G.Y. Laryngopharyngeal reflux: position statement of the committee on speech, voice, and swallowing disorders of the American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;(127)32–35. https://doi.org/10.1067/mhn.2002.125760.

6. Weijenborg P.W., Savarino E., Kessing B.F., Roman S., Costantini M., Oors J.M. et al. Normal values of esophageal motility after antireflux surgery; a study using high-resolution manometry. Neurogastroenterol Motil. 2015;27(7):929–935. https://doi.org/10.1111/nmo.12554.

7. Dhillon V.K., Akst L.M. How to Approach Laryngopharyngeal Reflux: An Otolaryngology Perspective. Curr Gastroenterol Rep. 2016;18(8):44. https://doi.org/10.1007/s11894-016-0515-z.

8. Савлевич Е.Л., Козлов В.С., Анготоева И.Б. Современные представления о роли небных миндалин в системе иммунитета и анализ применения иммунотропных препаратов при хроническом тонзиллите. Российская оториноларингология. 2018;(6):48–55. Режим доступа: https://entru.org/files/j_rus_LOR_6_2018.pdf.

9. Lechien J.R., Saussez S., Schindler A., Karkos P.D., Hamdan A.L., Harmegnies B. et al. Clinical outcomes of laryngopharyngeal reflux treatment: A systematic review and meta-analysis. Laryngoscope. 2019;129(5):1174–1187. https://doi.org/10.1002/lary.27591.

10. Lechien J.R., Mouawad F., Barillari M.R., Nacci A., Khoddami S.M., Nand E. et al. Treatment of laryngopharyngeal reflux disease: A systematic review. World J Clin Cases. 2019;7(19):2995–3011. https://doi.org/10.12998/wjcc.v7.i19.2995.

11. Francis D.O. Bench to trench: how evidence and guidelines shape health care policy and practice. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;149(3):356–359. https://doi.org/10.1177/0194599813491228.

12. Lechien J.R., Dapri G., Dequanter D., Rodriguez Ruiz A., Marechal M.T., De Marrez L.G. et al. Surgical Treatment for Laryngopharyngeal Reflux Disease: A Systematic Review. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;145(7):655–666. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2019.0315.

13. Danielson P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Curr Drug Metab. 2002;3(6):561–597. https://doi.org/10.2174/1389200023337054.

14. Lima J.J., Thomas C.D., Barbarino J., Desta Z., Van Driest S.L., El Rouby N. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1417–1423. https://doi.org/10.1002/cpt.2015.

15. Sim S.C., Risinger C., Dahl M.L., Aklillu E., Christensen M., Bertilsson L., Ingelman-Sundberg M. A сommon novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(1):103–113. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2005.10.002.

16. Klotz U., Schwab M., Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004;95(1):2–8. https://doi.org/10.1111/j.1600-0773.2004.pto950102.x.

17. Yang J.C., Lin C.J. CYP2C19 genotypes in the pharmacokinetics/pharmacodynamics of proton pump inhibitor-based therapy of Helicobacter pylori infection. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010;6(1):29–41. https://doi.org/10.1517/17425250903386251.

18. Леонова М.В. Фармакогенетика ингибиторов протонной помпы. Медицинский совет. 2015;(17):96–103. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-17-96-103.

19. Koufman J.A. The otolaryngologic manifestation of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour pH monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope. 1991;10(2 Suppl.):1–78. https://doi.org/10.1002/lary.1991.101.s53.1.

20. Belafsky P.C., Postma G.N., Koufman J.A. Laryngopharyngeal reflux symptoms improve before changes in physical findings. Laryngoscope. 2001;111(6):979–981. https://doi.org/10.1097/00005537-200106000-00009.

21. Belafsky P.C., Postma G.N., Koufman J.A. Validity and reliability of the reflux symptom index (RSI). J Voice. 2002;16(2):274–277. https://doi.org/10.1016/s0892-1997(02)00097-8.

22. Schenk B.E., Kuipers E.J., Klinkenberg-Knol E.C., Festen H.P., Jansen E.H., Tuynman H.A. et al. Omeprazole as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 1997;92(11):1997–2000. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9362179.

23. Сычев Д.А., Шпрах В.В., Китаева Е.Ю., Мирзаев К.Б., Михалевич И.М. Генетические и негенетические факторы лабораторной резистентности к клопидогрелу у больных с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;(3–2):45–52. https://doi.org/10.17116/jnevro201911903245.

24. Sibbing D., Gebhard D., Koch W., Braun S., Stegherr J., Morath T. et al. Isolated and interactive impact of common CYP2C19 genetic variants on the antiplatelet effect of chronic clopidogrel therapy. J Thromb Haemost. 2010;8(8):1685–1693. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03921.x.

25. Mega J., Close S., Wiviott S., Shen L., Hockett R.D., Brandt J.T. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360(4):354–624. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0809171.

26. Luo H.R., Poland R.E., Lin K.M., Wan Y.J. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C19 in Mexican Americans: a cross-ethnic comparative study. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(1):33–40. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.03.003.

27. Giusti B., Gori A.M., Marcucci R., Saracini C., Sestini I., Paniccia R. et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drugeluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009;103(6):806–811. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2008.11.048.

28. Bonello L., Armero S., Ait Mokhtar O., Mancini J., Aldebert P., Saut N. et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J Am Coll Cardiol. 2010;56(20):1630–1636. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.07.004.

29. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Каркищенко В.Н., Грачев А.В., Князева Г.П., Казаков Р.Е., Карасев А.В. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих клопидогрел, и здоровых добровольцев. Биомедицина. 2013;(1):117–121. Режим доступа: https://journal.scbmt.ru/jour/article/viewFile/248/153.

30. Powell J., O’Hara J., Wilson J.A. Are persistent throat symptoms atypical features of gastric reflux and should they be treated with proton pump inhibitors? BMJ. 2014;349:g5813. https://doi.org/10.1136/bmj.g5813.

31. Kowalik K., Krzeski A. The role of pepsin in the laryngopharyngeal reflux. Otolaryngol Pol. 2017;71(6):7–13. https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.7194.

32. Adhami T., Goldblum J.R., Richter J.E., Vaezi M.F. The role of gastric and duodenal agents in laryngeal injury: an experimental canine model. Am J Gastroenterol. 2004;99(11):2098–2106. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15554987.

33. Loughlin C.J., Koufman J.A., Averill D.B., Cummins M.M., Kim Y.J., Little J.P. et al. Acid-induced laryngospasm in a canine model. Laryngoscope.1996;106(12): 1506–1509. https://doi.org/10.1097/00005537-199612000-00012.

34. Franco R.A. Laryngopharyngeal Reflux. UpToDate. 2017. Available at: https://uptodatefree.ir/topic.htm?path=laryngopharyngeal-reflux.

35. Bove M.J., Rosen C. Diagnosis and management of laryngopharyngeal reflux disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;14(3):116–123. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16728885.

36. Блюме Х., Донат Ф., Варнке А., Шуг Б.С. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы. РМЖ. 2009;(9):622. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Farmakokineticheskie_lekarstvennye_vzaimodeystviya s_uchastiem_ingibitorov_protonnoy_pompy.

37. Pinto-Sanchez M., Yuan Y., Hassan A., Bercik P., Moayyedi P. Proton pump inhibitors for functional dyspepsia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 21;11(11):CD011194. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011194.pub3.