Стеатогепатиты: этиологические варианты, принципы диагностики и лечения

Стеатогепатиты – это этиологически гетерогенная группа патологических изменений печени, характеризующаяся воспалительной инфильтрацией паренхимы печени на фоне жировой дистрофии гепатоцитов. Клиническое значение стеатогепатита, вне зависимости от  этиологической причины, заключается в  формировании фиброза печени и,  как следствие, в увеличении риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, являющихся жизнеугрожающими состояниями. Принято выделять следующие этиологические варианты стеатогепатитов: метаболический (55–65% случаев), алкогольный (45–55% случаев) и лекарственный (примерно 5% случаев). При метаболическом стеатогепатите патогенетическим базисом являются механизмы повышения липолиза, увеличения пула свободных жирных кислот и  снижения β-окисления, в основе которых лежит ожирение и инсулинорезистентность. Патогенетическими факторами, опосредующими развитие алкогольного стеатогепатита, являются токсическая активность ацетальдегида, а также повышение активности CYP2E1. Прием ряда гепатотоксичных препаратов повышает липогенез в гепатоцитах и нарушает электрон-транспортную цепь, что ведет к  формированию стеатоза печени с  последующей трансформацией в  стеатогепатит. Вне зависимости от  этиологического варианта стеатогепатит в  превалирующем большинстве случаев протекает бессимптомно. Однако некоторые пациенты могут предъявлять жалобы на  слабость, чувство дискомфорта или невыраженные боли в  правом подреберье. Для установления этиологической причины поражения печени принципиально важным является детальный сбор анамнеза. Лабораторные методы обследования позволяют диагностировать стеатогепатит при повышении печеночных трансаминаз, обычно не превышающих 2–4 нормы. Кроме печеночных ферментов, при стеатогепатите также может наблюдаться увеличение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Наиболее доступным в клинической практике инструментальным методом для первичной диагностики стеатоза печени является ультразвуковое исследование. Не менее информативной неинвазивной методикой диагностики стеатогепатита является непрямая эластометрия, которая позволяет измерить как степень стеатоза (функция определения параметра контролируемого затухания ультразвуковой волны, CAP), так и фиброза печени. 

1. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Клиническая гепатология: алгоритмы диагностики и лечения. М.: Прима Принт; 2019. 80 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=39551523.

2. Маев И.В., Андреев Д.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: механизмы развития, клинические формы и медикаментозная коррекция. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2012;(2):36–39. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/upload/iblock/b43/b436673f255d447712c327e8c2f0bd69.pdf.

3. Neuman M.G., French S.W., French B.A., Seitz H.K., Cohen L.B., Mueller S. et al. Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis. Exp Mol Pathol. 2014;97(3):492–510. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2014.09.005.

4. Brar G., Tsukamoto H. Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: global perspective and emerging science. J Gastroenterol. 2019;54(3):218–225. https://doi.org/10.1007/s00535-018-01542-w.

5. Rabinowich L., Shibolet O. Drug Induced Steatohepatitis: An Uncommon Culprit of a Common Disease. Biomed Res Int. 2015;2015:168905. https://doi.org/10.1155/2015/168905.

6. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. М.: Прима Принт; 2017. 64 с. Режим доступа: https://docplayer.com/52977167-I-v-maev-d-n-andreev-d-t-dicheva-e-i-kuznecovanealkogolnaya-zhirovaya-bolezn-pecheni-posobie-dlya-vrachey.html.

7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме: пособие для врачей. М.: Прима Принт; 2020. 52 с. Режим доступа: https://zacofalk.ru/files/5e000ed38c4ad7b151f5545715a0bc3c1640635183.pdf.

8. Yeh M.M., Brunt E.M. Pathological features of fatty liver disease. Gastroenterology. 2014;147(4):754–764. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056.

9. Wen C.-S., Ho C.-M. Alcohol or not: a review comparing initial mechanisms, contributing factors, and liver transplantation outcomes between alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. EMJ. 2018;3(3):40–48. https://www.emjreviews.com/hepatology/article/alcohol-or-not-a-review-comparinginitial-mechanisms-contributing-factors-and-liver-transplantationoutcomes-between-alcoholic-and-nonalcoholic-steatohepatitis/.

10. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины. М.: Прима Принт; 2020. 68 с. Режим доступа: https://www.mucofalk.ru/files/323051246c45514047bb54e62986bd4d1600950228.pdf.

11. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гепатоцеллюлярная карцинома. М.: Прима Принт; 2018.

12. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Умярова Р.М. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени. М.: Прима Принт; 2021.

13. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K., Anstee Q.M., Targher G., RomeroGomez M. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020;73(1):202–209. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039.

14. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1): 73–84. https://doi.org/10.1002/hep.28431.

15. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;(6):31–41. Режим доступа: https://old-gastro-j.ru/files/rasprostranennost_nealkogolnoy_zhirovoy_bolezni_pecheni_u_patsientov_ambulatorno_1458154245.pdf.

16. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Ожирение как фактор риска заболеваний пищеварительной системы. Терапевтический архив. 2021;93(8):954–962. https://doi.org/10.26442/00403660.2021.08.200983.

17. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Ожирение и коморбидность. М.: Прима Принт; 2016. 35 с. Режим доступа: https://docplayer.com/51662924-Ozhirenie-i-komorbidnost-i-vmaev-yu-a-kucheryavyy-d-nandreev-posobie-dlya-vrachey.html.

18. Li L., Liu D.-W., Yan H.-Y., Wang Z.-Y., Zhao S.-H., Wang B. Obesity is an independent risk factor for non-alcoholic fatty liver disease: evidence from a meta-analysis of 21 cohort studies. Obes Rev. 2016;17(6):510–519. https://doi.org/10.1111/obr.12407.

19. Ekstedt M., Hagström H., Nasr P., Fredrikson M., Stål P., Kechagias S., Hultcrantz R. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61(5):1547–1554. https://doi.org/10.1002/hep.27368.

20. Lim S., Kim J.-W., Targher G. Links between metabolic syndrome and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Trends Endocrinol Metab. 2021;32(7):500–514. https://doi.org/10.1016/j.tem.2021.04.008.

21. Buzzetti E., Pinzani M., Tsochatzis E.A. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016;65(8):1038– 1048. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.12.012.

22. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Алкогольная болезнь печени с позиций современной медицины. М.: Прима Принт; 2017.

23. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2014;4(86):108–116. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22372959.

24. Stickel F., Seitz H.K. Alcoholic steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):683–693. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2010.07.003.

25. Lefkowitch J.H. Morphology of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis. 2005;9(1):37–53. https://doi.org/10.1016/j.cld.2004.11.001.

26. Petagine L., Zariwala M.G., Patel V.B. Alcoholic liver disease: Current insights into cellular mechanisms. World J Biol Chem. 2021;12(5):87–103. https://doi.org/10.4331/wjbc.v12.i5.87.

27. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Э.А. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85–115. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.

28. Chalasani N.P., Hayashi P.H., Bonkovsky H.L., Navarro V.J., Lee W.M., Fontana R.J., Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014;109(7):950–966. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.131.

29. Browning J.D., Horton J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004;114(2):147–152. https://doi.org/10.1172/JCI22422.

30. Vitins A.P., Kienhuis A.S., Speksnijder E.N., Roodbergen M., Luijten M., van der Ven L.T.M. Mechanisms of amiodarone and valproic acid induced liver steatosis in mouse in vivo act as a template for other hepatotoxicity models. Arch Toxicol. 2014;88(8):1573–1588. https://doi.org/10.1007/s00204-014-1211-0.

31. Fromenty B., Fisch C., Labbe G., Degott C., Deschamps D., Berson A. et al. Amiodarone inhibits the mitochondrial beta-oxidation of fatty acids and produces microvesicular steatosis of the liver in mice. J Pharmacol Exp Ther. 1990;255(3):1371–1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2124623/.

32. Маев И.В. Тактика врача-гастроэнтеролога. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2021. 312 с.

33. Маев И.В., Кузнецова Е.И., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Современные и перспективные подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени. Consilium Medicum. 2015;17(8):20–27. Режим доступа: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94315.

34. Cai C., Song X., Chen X., Zhou W., Jin Q., Chen S., Ji F. Transient Elastography in Alcoholic Liver Disease and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systemic Review and Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021;2021:8859338. https://doi.org/10.1155/2021/8859338.

35. Carey E., Carey W.D. Noninvasive tests for liver disease, fibrosis, and cirrhosis: Is liver biopsy obsolete? Cleve Clin J Med. 2010;77(8):519–527. https://doi.org/10.3949/ccjm.77a.09138.

36. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Obes Facts. 2016;9(2):65–90. https://doi.org/10.1159/000443344.

37. Андреев Д., Маевская Е., Дичева Д., Кузнецова Е. Диетотерапия как приоритетная тактика лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Врач. 2017;(7):2–6. Режим доступа: https://vrachjournal.ru/sites/default/files/fulltext-pdf/25877305-2017-07-01.pdf.

38. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И., Маев И.В. non-alcoholic fatty liver disease: лечение с позиций доказательной медицины. Лечащий врач. 2017;(2):12–18. Режим доступа: https://vrachjournal.ru/sites/default/files/fulltext-pdf/25877305-2017-07-01.pdf.

39. Musso G., Cassader M., Rosina F., Gambino R. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012;55(4):885–904. https://doi.org/ 10.1007/s00125-011-2446-4.

40. Wang S.-T., Zheng J., Peng H.-W., Cai X.-L., Pan X.-T., Li H.-Q. et al. Physical activity intervention for non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):66. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01204-3.

41. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Пенкина Т.В. Урсодезоксихолевая кислота в терапии алкогольной болезни печени. Врач. 2012;(10):52–55. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18043833.

42. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L.E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018;135:144–149. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.08.008.

43. Simental-Mendía L.E., Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Banach M., Serban M.-C., Cicero A.F.G., Sahebkar A. Impact of ursodeoxycholic acid on circulating lipid concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Lipids Health Dis. 2019;18(1):88. https://doi.org/10.1186/s12944-019-1041-4.

44. Panzitt K., Fickert P., Wagner M. Regulation of autophagy by bile acids and in cholestasis – CholestoPHAGY or CholeSTOPagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(2):166017. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.166017.

45. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24–42. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/31?locale=ru_RU.

46. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Драпкина О.М. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;185(1):4–52. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

47. Xiang Z., Chen Y.-р., Ma K.-f., Ye Y.-f., Zheng L., Yang Y.-d. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2013;13:140. https://doi.org/10.1186/1471-230X-13-140.

48. Маевская М.В., Надинская М.Ю., Луньков В.Д., Пирогова И.Ю., Чесноков Е.В., Кодзоева Х.Б., Ивашкин В.Т. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(6):22–29. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-6-22-29.

49. Пирогова И.Ю., Яковлева С.В., Неуймина Т.В., Синицын С.П., Чулков В.С. Влияние препарата УрСосан на стеатоз и Фиброз печени, а также показатели метаболического синдрома у больных с неалкогольной жировой болезнью печени: сравнительное исследование «СФЕРА». Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.) 2018;(1):7–14. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/consiliummedicum/cm2018/gastro2018_pril/gastro2018_1_pril/vliyanie-preparataursosan-na-steatoz-i-fibroz-pecheni-a-takzhe-pokazatelimetabolicheskogo-sindroma/.

50. Лазебник Л.Б., Тарасова Л.В., Цыганова Ю.В., Трухан Д.И., Хлынова О.В., Сас Е.И., Кривошеева А.Б. Алкогольная болезнь печени: клинические рекомендации. М.; 2019. 38 с. Режим доступа: https://www.rnmot.ru/public/uploads/RNMOT/clinical/2019/%D0%9A%D0%9B%D0%98%D0%9D%D0%98%D0%A7%D0%95%D0%A1%D0%9A%D0%98%D0%95%20%D0%A0%D0%95%D0%9A%D0%9E%D0%9C%D0%95%D0%9D%D0%94%D0%90%D0%A6%D0%98%D0%98%20%D0%9F%D0%9E%20%D0%90%D0%9B%D0%9A%D0%9E%D0%93%D0%9E%D0%9B%D0%AC%D0%9D%D0%9E%D0%99%20%D0%91%D0%9E%D0%9B%D0%95%D0%97%D0%9D%D0%98%20%D0%9F%D0%95%D0%A7%D0%95%D0%9D%D0%98.pdf.

51. Bettini R., Gorini M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronic ethyl-toxic hepatopathy. Clin Ter. 2002;153(5): 305–307. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12510413/.

52. Uraz S., Tahan V., Aygun C., Eren F., Unluguzel G., Yuksel M. et al. Role of ursodeoxycholic acid in prevention of methotrexate-induced liver toxicity. Dig Dis Sci. 2008;53(4):1071–1077. https://doi.org/10.1007/s10620-007-9949-3.

53. Lang S.M., Ortmann J., Rostig S., Schiffl H. Ursodeoxycholic acid attenuates hepatotoxicity of multidrug treatment of mycobacterial infections: A prospective pilot study. Int J Mycobacteriol. 2019;8(1):89–92. https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy_159_18.

54. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дроздова Л.Ю., Лерман О.В., Невзорова В.А., Резник И.И. и др. Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность лечения статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (исследование РАКУРС). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(2):147–152. https://www.rpcardio.com/jour/article/view/15/18?locale=ru_RU.

55. Huang Y.-S. S1881 The Therapeutic Efficacy of Ursodeoxycholic Acid (UDCA) in Drug-Induced Liver Injury: Results of a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2010;138(5). https://doi.org/10.1016/S0016-5085(10)63727-4.