Ключевые внутриклассовые отличия ингибиторов PD-1/PD-L1

Показания к  назначению иммунотерапии при онкологических заболеваниях продолжают расширяться, в связи с чем возникает все больше вопросов  относительно клинических  аспектов применения различных чекпоинт-ингибиторов. Несмотря на схожий механизм действия активно использующихся    в настоящее время   антител к PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб,  пролголимаб) и  PD-L1 (дурвалумаб,   атезолизумаб, авелумаб),   они   значимо  различаются по  токсичности и эффективности    в  силу  особенностей строения моноклональных    антител, на  основе  которых они  созданы. Например, токсичность, приводящая  к прекращению    лечения, чаще  развивалась на  фоне   терапии анти-PD-L1 препаратами,  чем при  назначении  ингибиторов PD-1. Напротив,   средняя частота  развития    иммуноопосредованных нежелательных явлений любой  степени чаще    встречалась у пациентов, получавших терапию анти-PD-1 препаратами. Выявленные  различия в токсичности анализируемых    групп  препаратов   могут  быть  также   связаны   с  направленностью    действия  молекул. Особенностью   ингибиторов PD-L1 является и  то, что при  использовании   данных   препаратов  чаще   развиваются реакции по  механизму   антителозависимой клеточной цитотоксичности. Тем  не менее  именно  ингибиторы PD-1 показали  статистически  значимое  преимущество   в увеличении  выживаемости   согласно  данным   метаанализа, в котором сравнивались группы  анти-PD-1 и  анти-PD-L1. Помимо  различий   в  эффективности   и   токсичности этих  препаратов,    в  статье также проанализированы  имеющиеся данные    об  особенностях  структуры молекул   препаратов,  в  частности, о  роли   мутации LALA у  PD-1 ингибиторов. Понимание    ключевых   отличительных особенностей ингибиторов  PD-1/PD-L1 в  дальнейшем может  позволить    ответить  на   вопрос   о   взаимозаменяемости   чекпоинт-ингибиторов и   повторном   назначении  после купирования  токсичности 3–4-й степени.

1. Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., Yagita H. et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996;8(5):765-772. https://doi.org/10.1093/intimm/8.5.765.

2. Yokosuka T., Takamatsu M., Kobayashi-Imanishi W., Hashimoto-Tane A., Azuma M., Saito T. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J Exp Med. 2012;209(6):1201-1217. https://doi.org/10.1084/jem.20112741.

3. Hui E., Cheung J., Zhu J., Su X., Taylor M.J., Wallweber H.A. et al. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science. 2017;355:1428-1433. https://doi.org/10.1126/science.aaf1292.

4. Guo B., Fu S., Zhang J., Liu B., Li Z. Targeting inflammasome/IL-1 pathways for cancer immunotherapy. Sci Rep. 2016;6:36107. https://doi.org/10.1038/srep36107.

5. Kortlever R.M., Sodir N.M., Wilson C.H., Burkhart D.L., Pellegrinet L., Brown Swigart L. et al. Myc cooperates with ras by programming inflammation and immune suppression. Cell. 2017;171(6):1301-1315.e1314. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.11.013.

6. Inaguma S., Wang Z., Lasota J., Sarlomo-Rikala M., McCue P.A., Ikeda H. et al. Comprehensive Immunohistochemical Study of Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1): Analysis in 5536 Cases Revealed Consistent Expression in Trophoblastic Tumors. Am J Surg Pathol. 2016;40(8): 1133-1142. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000653.

7. Yamauchi I., Sakane Y., Fukuda Y., Fujii T., Taura D., Hirata M. et al. Clinical Features of Nivolumab-Induced Thyroiditis: A Case Series Study. Thyroid. 2017;27(7):894-901. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0562.

8. Banna G.L., Cantale O., Bersanelli M., Del Re M., Friedlaender A., Cortellini A. et al. Are anti-PD1 and anti-PD-L1 alike? The non-small-cell lung cancer paradigm. Oncol Rev. 2020;(14)2:490. https://doi.org/10.4081/oncol.2020.490.

9. Fessas P., Lee H., Ikemizu S., Janowitz T. A molecular and preclinical comparison of the PD-1-targeted T-cell checkpoint inhibitors nivolumab and pembrolizumab. Semin Oncol. 2017;44(2):136-140. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2017.06.002.

10. Brezski R.J., Georgiou G. Immunoglobulin isotype knowledge and application to Fc engineering. Curr Opin Immunol. 2016;40:62-69. https://doi.org/10.1016/j.coi.2016.03.002.

11. Beers S.A., Glennie M.J., White A.L. Influence of immunoglobulin isotype on therapeutic antibody function. Blood. 2016;127(9):1097-1101. https://doi.org/10.1182/blood-2015-09-625343.

12. Bruhns P. Properties of mouse and human IgG receptors and their contribution to disease models. Blood. 2012;119(24):5640-5649. https://doi.org/10.1182/blood-2012-01-380121.

13. Bruhns P., Iannascoli B., England P., Mancardi D.A., Fernandez N., Jorieux S. et al. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses. Blood. 2009;113(16): 3716-3725. https://doi.org/10.1182/blood-2008-09-179754.

14. Dahan R., Sega E., Engelhardt J., Selby M., Korman AJ., Ravetch J.V. FcyRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/ PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.09.011.

15. Zhang T., Song X., Xu L., Ma J., Zhang Y., Gong W. et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcgammaRIota has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):10791090. https://doi.org/10.1007/s00262-018-2160-x.

16. Lo Russo G., Moro M., Sommariva M., Cancila V., Boeri M., Centonze G. et al. Antibody-Fc/FcR interaction on macrophages as a mechanism for hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer subsequent to PD-1/ PD-L1 blockade. Clin Canc Res. 2018;25(3):989-999. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.

17. Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S. et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding nonre-sectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222-232. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.02.030.

18. Schlothauer T., Herter S., Ferrara Koller C., Grau-Richards S., Steinhart V., Spick C. et al. Novel human IgG1 and IgG4 Fcengineered antibodies with completely abolished immune effector functions. Protein Eng Des Sel. 2016;29(10):457-466. https://doi.org/10.1093/protein/gzw040.

19. Hezareh M., Hessell A.J., Jensen R.C., van de Winkel J.G., Parren P.W. Effector function activities of a panel of mutants of a broadly neutralizing antibody against human immunodeficiency virus type 1. J Virol. 2001;75(24):12161-12168. https://doi.org/10.1128/JVI.75.24.12161-12168.2001.

20. Liu K., Tan S., Chai Y., Chen D., Song H., Zhang C.W. et al. Structural basis of anti-PD-L1 monoclonal antibody avelumab for tumor therapy. Cell Res. 2017;27(1):151-153. https://doi.org/10.1038/cr.2016.102.

21. Teets A., Pham L., Tran E.L., Hochmuth L., Deshmukh R. Avelumab: A Novel Anti-PD-L1 Agent in the Treatment of Merkel Cell Carcinoma and Urothelial Cell Carcinoma. Crit Rev Immunol. 2018;38(3):159-206. https://doi.org/10.1615/CritRevImmunol.2018025204.

22. Kelly K., Infante J.R., Taylor M.H., Patel M.R., Wong D.J., Iannotti N. et al. Safety profile of avelumab in patients with advanced solid tumors: A pooled analysis of data from the phase 1 JAVELIN solid tumor and phase 2 JAVELIN Merkel 200 clinical trials. Cancer. 2018;124(9): 2010-2017. https://doi.org/10.1002/cncr.31293.

23. Sgambato A., Casaluce F., Sacco P.C., Palazzolo G., Maione P., Rossi A. et al. Anti PD-1 and PDL-1 Immunotherapy in the Treatment of Advanced NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC): A Review on Toxicity Profile and its Management. Curr Drug Saf. 2016;11(1):62-68. https://doi.org/10.2174/1574886311207040289.

24. Pillai R.N., Behera M., Owonikoko T.K., Kamphorst A.O., Pakkala S., Belani C.P et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer. 2018;124(2):271-277. https://doi.org/10.1002/cncr.31043.

25. Brahmer J.R., Horn L., Gandhi L., Spigel D.R., Antonia S.J., Rizvi N.A. et al. Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Survival and clinical activity by subgroup analysis. J Clin Oncol. 2014;32:8112. https://doi.org/10.3978/j.issn.2218-6751.2014.09.02.

26. Khunger M., Rakshit S., Pasupuleti V., Hernandez A.V., Mazzone P., Stevenson J. et al. Incidence of pneumonitis with use of programmed death 1 and programmed death-ligand 1 inhibitors in non-small cell lung cancer. Chest. 2017;152(2):271-281. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.04.177.

27. Wang Y., Zhou S., Yang F., Qi X., Wang X., Guan X. et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0393.

28. Chen X., Song X., Li K., Zhang T. FcYR-Binding is an important functional attribute for immune checkpoint antibodies in cancer immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:292. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00292.

29. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;(2)3:261-268. https://doi.org/10.1038/85330.

30. Duan J., Cui L., Zhao X., Bai H., Cai S., Wang G. et al. Use of immunotherapy with programmed cell death 1 vs programmed cell death ligand 1 inhibitors in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2020;6(3):375-384. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.5367.

31. Tartarone A., Roviello G., Lerose R., Roudi R., Aieta M., Zoppoli P. Anti-PD-1 versus anti-PD-L1 therapy in patients with pretreated advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Future Oncol. 2019;15(20):2423-2433. https://doi.org/10.2217/fon-2018-0868.

32. Addeo A., Banna G.L., Metro G., Di Maio M. Chemotherapy in Combination With Immune Checkpoint Inhibitors for the First-Line Treatment of Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Literature-Based Meta-Analysis. Front Oncol. 2019;9:264. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00264.

33. Zhang Y., Zhou H., Zhang L. Which is the optimal immunotherapy for advanced squamous non-small-cell lung cancer in combination with chemotherapy: anti-PD-1 or anti-PD-L1? J Immunother Cancer. 2019;6(1):135. https://doi.org/10.1186/s40425-018-0427-6.