Резолюция по итогам Совета экспертов на тему «В поиске эффективных методов диагностики и лечения пациентов с НМРЛ, обусловленным слияниями генов NTRK»

24 декабря 2021 г. состоялся Совет экспертов, на котором ведущими специалистами по молекулярно-генетическим исследованиям и ведущими онкологами страны обсуждались вопросы диагностики транслокаций генов NTRK у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), а также современные возможности терапии пациентов с НМРЛ, обусловленным слияниями генов NTRK. Эксперты подтвердили необходимость своевременного выявления пациентов с НМРЛ, обусловленным слияниями генов NTRK, правильная диагностика которого, в т. ч. с использованием современных методов диагностики слияния генов NTRK (NGS - самый чувствительный и специфичный метод), определяет успешность лечения пациентов. В связи с этим врачам крайне важно знать преимущества и недостатки каждого применяемого молекулярно-диагностического метода для возможности подбора оптимальной тактики при каждом клиническом случае. Для четкой, отлаженной стратегии ведения пациентов с подозрением на НМРЛ, обусловленный слиянием генов NTRK, необходимо включить молекулярногенетические методы тестирования, а также включить TRK-ингибиторы (в частности, препарат ларотректиниб; на момент опубликования Резолюции препарат ларотректиниб не зарегистрирован на территории РФ) в клинические рекомендации по лечению раку легкого. Препарат ларотректиниб является высокоселективным ингибитором рецептора тропомиозин-рецепторной киназы (TRK). В клинических исследованиях ларотректиниб показал высокую частоту и длительность ответов у взрослых и детей с опухолями, ассоциированными со слияниями генов NTRK, включая первичные опухоли ЦНС и метастатические поражения головного мозга. Частота объективного ответа на ларотректинибе составила 79%, включая 16% полных ответов и 64% частичных ответов. При этом медиана выживаемости без прогрессирования на ларотректинибе составила 28,3 мес., а медиана общей выживаемости - 44,4 мес.

1. Cocco E., Scaltriti M., Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0.

2. Vaishnavi A., Le A.T., Doebele R.C. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-14-0765.

3. Amatu A., Sartore-Bianchi A., Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open. 2016;1(2):e000023. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2015-000023.

4. Khotskaya Y.B., Holla V.R., Farago A.F., Shaw K.R.M., Meric-Bernstam F., Hong D.S. Targeting TRK family proteins in cancer. Pharmacol Ther. 2017;173:58-66. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.02.006.

5. Brodeur G.M., Minturn J.E., Ho R., Simpson A.M., Iyer R., Varela C.R. et al. Trk receptor expression and inhibition in neuroblastomas. Clin Cancer Res. 2009;15(10):3244-3250. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1815.

6. Reichardt L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361(1473):1545-1564. https://doi.org/10.1098/rstb.2006.1894.

7. Valent A., Danglot G., Bernheim A. Mapping of the tyrosine kinase receptors trkA (NTRK1), trkB (NTRK2) and trkC (NTRK3) to human chromosomes 1q22, 9q22 and 15q25 by fluorescence in situ hybridization. Eur J Hum Genet. 1997;5(2):102-104. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/9195161/.

8. Pirker R., Herth F.J., Kerr K.M., Filipits M., Taron M., Gandara D. et al. Consensus for EGFR mutation testing in non-small cell lung cancer: results from a European workshop. J Thor Oncol. 2010;5(10):1706-1713. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3181f1c8de.

9. Kim S., Park C., Ji Y., Kim D.G., Bae H., van Vrancken M. et al. Deamination Effects in Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tissue Samples in the Era of Precision Medicine. J Mol Diagn. 2017;19(1):137-146. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.09.006.

10. Dumenil C., Massiani M.-A., Dumoulin J., Giraud V., Labrune S., Chinet T., Leprieur E.G. Clinical factors associated with early progression and grade 3-4 toxicity in patients with advanced non-small-cell lung cancers treated with nivolumab. PLoS ONE. 2018;13(4):e0195945. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195945.

11. Costantini A., Corny J., Fallet V., Renet S., Friard S., Chouaid C. et al. Efficacy of next treatment received after nivolumab progression in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. ERJ Open Research. 2018;4(2):00120-2017. https://doi.org/10.1183/23120541.00120-2017.

12. Gatalica Z., Xiu J., Swensen J., Vranic S. Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions. Mod Pathol. 2019;32(1):147-153. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0118-3.

13. Farago A.F., Taylor M.S., Doebele R.C., Zhu V.W., Kummar S., Spira A.I. et al. Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion. JCO Precis Oncol. 2018;2018:PO.18.00037. https://doi.org/10.1200/PO.18.00037.

14. Drilon A., Laetsch T.W., Kummar S., DuBois S.G., Lassen U.N., Demetri G.D. et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714448.

15. Hong D.S., Shen L., van Tilburg C.M., Tan D.S.-W., Kummar S., Lin J.J. et al. Longterm efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):3108-3108. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3108.

16. Hong D.S., DuBois S.G., Kummar S., Farago A., Albert C.M., Rohrberg K.S. et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2021;21(4):531-540. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30856-3.

17. Laetsch T.W., DuBois S.G., Mascarenhas L., Turpin B., Federman N., Albert C.M. et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705-714. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30119-0.

18. Hyman D.M., Laetsch T.W., Kummar S., DuBois S.G., Farago A.F., Pappo A.S. et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. J Clin Oncol. 2017;35(18_suppl). https://doi.org/10.1200/jco.2017.35.18_suppl.lba2501.

19. Hyman D.M., van Tilburg C.M., Albert C.M., Tan D.S.W., Geoerger B., Farago A.F. et al. Durability of response with larotrectinib in adult and pediatric patients with TRK fusion cancer. Ann Oncol. 2019;30(5):v162-v163. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz244.007.

20. McDermott R., van Tilburg C.M., Farago A.F., Kummar S., Tan D.S.W., Albert C.M. et al. Survival benefits of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Ann Oncol. 2020;31(4 Suppl.):S1101-S1102. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.1347.

21. Mascarenhas L., Albert C., Pappo A., Geoerger B., Doz F., Federman N. et al. Larotrectinib Demonstrates Durable Efficacy and Safety in an Expanded Dataset Of Pediatric Patients With TRK Fusion Cancer. Ped Blood Canc. 2020;67(S4). https://doi.org/10.1002/pbc.28742.