Эффективность ингибитора тирозинкиназ 1-го поколения (сунитиниб) в терапии метастатического почечно-клеточного рака в альтернативных режимах дозирования

Метастатический почечно-клеточный рак составляет почти 85% всех случаев злокачественных новообразований почки. Одним из показаний к применению сунитиниба (антиангиогенный ингибитор тирозинкиназы) является метастатический почечно-клеточный рак (мПКР) у взрослых. Сунитиниб - пероральный ингибитор тирозинкиназ, включающий рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). В основном он используется в качестве препарата первой линии при начальной дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. с последующим 2-недельным перерывом. Рекомендации в случае необходимости модификации дозы сводятся к снижению дозы до 37,5 мг/сут, при необходимости - к дальнейшему уменьшению до 25 мг/сут. Другим многообещающим режимом терапии является продолжение приема суточной дозы в 50 мг с более частыми перерывами: 2 нед. лечения с последующей паузой в 1 нед. Приведенный в статье анализ показывает, что пациенты с мПКР, перешедшие из-за нежелательных явлений с терапии по стандартной схеме 4/2 на режим 2/1 сунитиниба, действительно демонстрируют лучший профиль безопасности. Имеются данные о значительном снижении общей токсичности 3-4-й степени, а также о снижении частоты специфической лекарственной токсичности, такой как утомляемость, артериальная гипертензия, ладонно-подошвенный синдром и тромбоцитопения. В статье приведено клиническое наблюдение пациентки с распространенным ПКР, имеющей противопоказание для проведения иммунотерапии. Пациентке была произведена циторедуктивная лапароскопическая резекция левой почки. С учетом имеющихся противопоказаний к иммунотерапии пациентке в первой линии был назначен сунитиниб в монорежиме в стандартной дозировке. После 2 курсов терапии ввиду нежелательных явлений была произведена замена режима терапии 4/2 на 2/1. Проводимая терапия в режиме 2/1 продемонстрировала удовлетворительный профиль безопасности при адекватной клинической эффективности.

1. Abrams T.J., Lee L.B., Murray L.J., Pryer N.K., Cherrington J.M. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther. 2003;2(5):471-478. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12748309/.

2. Mendel D.B., Laird A.D., Xin X., Louie S.G., Christensen J.G., Li G. et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res. 2003;9(1):327-337. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12538485/.

3. O'Farrell A.M., Abrams T.J., Yuen H.A., Ngai T.J., Louie S.G., Yee K.W. et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood. 2003;101(9):3597-3605. https://doi.org/10.1182/blood-2002-07-2307.

4. Motzer R.J., Michaelson M.D., Redman B.G., Hudes G.R., Wilding G., Figlin R.A. et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24(1):16-24. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.02.2574.

5. Motzer R.J., Rini B.I., Bukowski R.M., Curti B.D., George D.J., Hudes G.R. et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006;295(21):2516-2524. https://doi.org/10.1001/jama.295.21.2516.

6. Калпинский А.С., Алексеев Б.Я. Эффективность Сунитиниба в таргетной терапии метастатического рака почки. Онкоурология. 2009;(3):63-67. Режим доступа: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/272.

7. Najjar Y.G., Mittal K., Elson P., Wood L., Garcia J.A., Dreicer R., Rini B.I. A 2 weeks on and 1 week off schedule of sunitinib is associated with decreased toxicity in metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer. 2014;50(6):1084-1089. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2014.01.025.

8. Jonasch E., Slack R.S., Geynisman D.M., Hasanov E., Milowsky M.I., Rathmell W.K. et al. Phase II Study of Two Weeks on, One Week off Sunitinib Scheduling in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(16):1588-1593. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.77.1485.

9. Bjarnason G.A., Knox J.J., Kollmannsberger C.K., Soulieres D., Ernst D.S., Zalewski P. et al. The efficacy and safety of sunitinib given on an individualised schedule as first-line therapy for metastatic renal cell carcinoma: A phase 2 clinical trial. J Clin Oncol. 2019;108:69-77. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.12.006.

10. Lee J.L., Kim M.K., Park I., Ahn J.-H., Lee D.H., Ryoo H.M. et al. Randomized phase II trial of Sunitinib four weeks on and two weeks off versus Two weeks on and One week off in metastatic clear-cell type REnal cell carcinoma: RESTORE trial. Ann Oncol. 2015;26(11):2300-2305. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv357.

11. Bracarda S., Iacovelli R., Boni L., Rizzo M., Derosa L., Rossi M. et al. Sunitinib administered on 2/1 schedule in patients with metastatic renal cell carcinoma: the RAINBOW analysis. Ann Oncol. 2015;26(10):2107-2713. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv315.

12. Kalra S., Rini B.I., Jonasch E. Alternate sunitinib schedules in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(7):1300-1304. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv030.

13. Kondo T., Takagi T., Kobayashi H., Iizuka J., Nozaki T., Hashimoto Y. et al. Superior tolerability of altered dosing schedule of sunitinib with 2-weeks-on and 1-week-off in patients with metastatic renal cell carcinoma - comparison to standard dosing schedule of 4-weeks-on and 2-weeks-off. Jpn J Clin Oncol. 2014;44(3):270-277. https://doi.org/10.1093/jjco/hyt232.

14. Atkinson B.J., Kalra S., Wang X., Bathala T., Corn P., Tannir N.M., Jonasch E. Clinical outcomes for patients with metastatic renal cell carcinoma treated with alternative sunitinib schedules. J Urol. 2014;191(3):611-618. https://doi.org/10.1016/j.juro.2013.08.090.

15. Neri B., Vannini A., Brugia M., Muto A., Rangan S., Rediti M. et al. Biweekly sunitinib regimen reduces toxicity and retains efficacy in metastatic renal cell carcinoma: a single-center experience with 31 patients. Int J Urol. 2013;20(5):478-483. https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.2012.03204.x.

16. Bjarnason G.A., Khalil B., Hudson J.M., Williams R., Milot L.M., Atri M. et al. Outcomes in patients with metastatic renal cell cancer treated with individ-ualized sunitinib therapy: correlation with dynamic microbubble ultrasound data and review of the literature. Urol Oncol. 2014;32(4):480-487. https//doi.org/10.1016/j.urolonc.2013.10.004.

17. Bracarda S., Sisani M., Marrocolo F., Hamzaj A., del Buono S., De Simone V. GOAL: an inverse toxicity-related algorithm for daily clinical practice decision making in advanced kidney cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(3):386-393. https://doi.org/10.1016Zj.critrevonc.2013.09.002.

18. Ravaud A. Treatment-associated adverse event management in the advanced renal cell carcinoma patient treated with targeted therapies. Oncologist. 2011;16(Suppl. 2):32-44. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2011-S2-32.

19. Mouillet G., Paillard M.-J., Maurina T., Vernerey D., Hon T.N.T., Almotlak H. et. al. Open-label, randomized multicentre phase II study to assess the efficacy and tolerability of sunitinib by dose administration regimen (dose modification or dose interruptions) in patients with advanced or metastatic renal cell carcinoma: study protocol of the SURF trial. Trials. 2018;19(1):221. https://doi.org/10.1186/s13063-018-2613-8.

20. Волкова М.И., Калинин С.А. Осталось ли место сунитинибу в современных рекомендациях по системному лечению распространенного почечноклеточного рака? Медицинский совет. 2021;(9):89-94. https//doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-89-94.

21. Ravaud A., Motzer R.J., Pandha H.S., George D.J., Pantuck A.J., Patel A. et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med. 2016;375(23):2246-2254. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611406.

22. Mejean A., Ravaud A., Thezenas S., Colas S., Beauval J.-B., Bensalah K. et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(5):417-427. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803675.

23. Матвеев В.Б., Маркова А.С. Рак почки: что нового в 2018 году. Онкоурология. 2018;14(4):48-52. https//doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-4-48-52.

24. Ljungberg B., Albiges L., Abu-Ghanem Y., Bensalah K., Dabestani S., Fernandez-Pello S. et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update. Eur Urol. 2019;75(5):799-810. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.02.011.

25. Antonelli A., Minervini A., Sandri M., Bertini R., Bertolo R., Carini M. et al. Below Safety Limits, Every Unit of Glomerular Filtration Rate Counts: Assessing the Relationship Between Renal Function and Cancer-specific Mortality in Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2018;74(5):661-667. https//doi.org/10.1016/j.eururo.2018.07.029.

26. Меньшиков К.В., Измайлов А.А., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Чалов В.С., Меньшикова И.А. и др. Метастатический почечно-клеточный рак, возможности таргетной терапии. Медицинский совет. 2021;(20):138-144. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-138-144.

27. Bracarda S., Negrier S., Casper J., Porta C., Schmidinger M., Larkin J. et al. How clinical practice is changing the rules: the sunitinib 2/1 schedule in metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17(3):227-233. https://doi.org/10.1080/14737140.2017.1276830.